[发明专利]一种醋酸氟轻松中间体的合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物合成领域，涉及醋酸氟轻松中间体，尤其是一种醋酸氟轻松中间体的合成方法。本发明还涉及上述合成路线中出现的新中间体。

技术背景：

现有的合成醋酸氟轻松的工艺主要有两种路线：

一种是使用11α，17α-二羟基黄体酮为原料经过脱11α羟基，双酯，环氧， C6位上氟，C1,2位脱氢，C9位上氟，C16,17位脱水后氧化，缩丙酮，脱色精制得到原料药醋酸氟轻松。这种工艺路线，生产周期长，劳动强度大，且C1,2 位脱氢使用剧毒化学品，工艺危险性高，环境污染严重。

另一种是使用泼尼松龙为原料，经酯化，环氧，C6位上氟，C9位上氟， C16,17位脱水后氧化，缩丙酮，脱色精制得到原料药醋酸氟轻松。这种工艺路线，虽然避免了剧毒化学品的使用，但同样有较长的生产周期，和较高的合成成本。

目前国内一些相关专利也都是涉及上述两种方法中某些中间体的合成方法，并没有在起始原料选择与工艺路线上进行改进。

发明内容：

本发明目的在于克服上述缺陷，并提供一种经济合理且工艺稳定的醋酸氟轻松中间体的新方法。本发明包含了基于新的起始原料而确定的新的合成路线与所涉及的一些具有新的结构的中间体的合成方法。本发明的起始原料便宜易得，最终所获得的产物为一种已知的醋酸氟轻松中间体，由该中间体合成醋酸氟轻松的工艺早已成熟稳定。

本发明的技术方案如下：

本发明为一种已知结构的醋酸氟轻松中间体(化合物Ⅴ)的合成新路线，其中涉及三种具有新的结构的中间体(合成路线中的结构Ⅱ，结构Ⅲ，结构Ⅳ)。它是由廉价易得的化合物Ⅰ经过烯醇酯，6αF，氧化，9F四步反应得到化合物Ⅴ。合成路线如下：

化合物Ⅱ的制备：将化合物Ⅰ溶于适当溶剂中，升温至30～60℃，加入酯化试剂与有机酸类催化剂，反应1～5小时，再加入有机碱淬灭，将溶剂蒸干得到化合物Ⅱ。其中，适当的溶剂可以是乙酸乙酯，二氧六环，四氢呋喃或甲苯；酯化试剂可以是醋酸异丙烯酯或苯甲酰氯；有机酸类催化剂可以是对甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸；有机碱可以是三乙胺，二乙胺或吡啶。

化合物Ⅲ的制备：将化合物Ⅱ溶于适当的溶剂A中，在温度-20～20℃下，加入氟试剂，反应3～7小时；将反应液冲入水中，使用溶剂B萃取；将溶剂B 蒸干，得到化合物Ⅲ。其中，适当的溶剂A可以是乙腈，二甲基甲酰胺，甲醇，丙酮，二甲基亚砜中的一种或它们的混合液；溶剂B可以是乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿；氟试剂是具有以下结构的化合物：

其中R＝OH，CH₃，CH₂Cl；X＝CF₃SO3，BF₄。

化合物Ⅳ的制备：将化合物Ⅲ溶于适量的丙酮中，在温度为-20～10℃条件下，加入酸性高锰酸钾水溶液，反应1～3小时，使用亚硫酸钠淬灭；过滤，将滤液中的有机溶剂蒸干，水洗后过滤，得到化合物Ⅳ。其中配置酸性高锰酸钾水溶液所用的酸可以是甲酸，稀盐酸或稀硫酸。

化合物Ⅴ的制备：将化合物Ⅳ投入氟化氢的水溶液或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在0～30℃下反应4～7小时；将反应液冲入10倍稀释的氨水中。过滤，水洗，得到化合物Ⅴ。

本发明的优点和积极效果是：

1、本发明与现有生产工艺相比生产工序及周期缩短，生产设备减少，生产岗位减少，能耗降低，排污成本降低，将使得总成本明显低于现行成本。

2、有毒有害品控制：由于本工艺省去了1，2位脱氢工序，故不再涉及重金属盐醋酸汞及剧毒品二氧化硒，省去了高污染的11位磺化、脱酯工序，使得仓储及生产人员安全风险、环保风险降低。

具体实施方式:

下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

实施例1

将30g化合物Ⅰ溶于100mL乙酸乙酯中，30℃下加入苯甲酰氯与1mL三氟甲磺酸，反应1～5小时，再加入5mL吡啶淬灭，将溶剂蒸干得到化合物Ⅱ。

将化合物Ⅱ溶于200mL二甲基甲酰胺中，在温度10℃下，加入氟试剂，反应3～7小时；将反应液冲入1000mL水中，使用100mL乙酸乙酯萃取；将乙酸乙酯蒸干，得到化合物Ⅲ。