[发明专利]一种地巴唑杂质对照品的制备方法

说明书

本发明公开了一种地巴唑杂质对照品的制备方法，该方法是：在5‑15wt％的盐酸溶液中，在活性炭存在的条件下，地巴唑与空气或氧气发生氧化反应，生成地巴唑杂质对照品，其反应式如下：该方法以地巴唑为原料，利用活性炭为催化剂，在强酸作用下通入空气或氧气，以安全、高效、易于操作的方式，进行氧化反应并重结晶后制得地巴唑的氧化杂质的对照品。

技术领域

本发明涉及医药化合物杂质制备的技术领域，具体涉及一种地巴唑杂质对照品的制备方法。

背景技术

地巴唑，其化学名为2-苄基苯并咪唑盐酸盐，分子式：C14H12N2·HCl，分子量：244.72，化学结构式为：

地巴唑为白色结晶性粉末，无臭，熔点为182-186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇，几乎不溶于氯仿、苯。地巴唑片剂作为平滑肌松弛药，对血管平滑肌有直接松弛作用，用于治疗高血压、心绞痛及脑血管痉挛，亦用于神经脊髓灰质炎、外周性颜面神经麻痹症、单神经炎及多性神经炎；地巴唑滴眼液用于治疗假性近视。

目前，国内应用最为广泛的地巴唑生产工艺是以邻苯二胺和苯乙酸为原料，盐酸为催化剂，在高温下缩合得到地巴唑(全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局编，1980)，具体制备过程为：邻苯二胺和盐酸混合，慢慢加热溶解，加苯乙酸料液变稀(邻苯二胺:盐酸:苯乙酸＝1:1.2:1.27)，搅拌升温至108-110℃脱水5小时，加热控制1.5-2小时内升温至160℃，160-170℃保温1小时，升温至190-200℃保温1小时，升温至240℃停止加热，用适量液碱调节pH至9-10，50℃以下过滤，得地巴唑盐基物，将地巴唑盐基物加水溶解，用盐酸调pH至4.6-4.8，加活性炭，70-80℃脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐，收率50％。

由于该工艺需要高温反应，所以会产生较多杂质，尤其在地巴唑的制备过程中，极易发生氧化反应，生成地巴唑的氧化杂质，即2-(α-羟基苄基)苯并咪唑盐酸盐，且使用现有技术难以分离纯化，其结构式为：

关于该杂质，国内外已公开的制备方法主要包括如下两种:

①α-羟基苯乙酸和邻苯二胺缩合：

以α-羟基苯乙酸为起始原料，与邻苯二胺缩合、精制成盐，得到2-(α-羟基苄基)苯并咪唑盐酸盐。此方法以Sharma,M.C.为代表[nternational Journal of Advances inPharmaceutical Sciences,1,284-298；2010]，类似的还有[Kankate,Rani S.icrowaveassisted synthesis,antifungal evaluation and molecular docking ofbenzimidazole derivatives.harma Chemica,6(6),396-405/1-396-405/10,10pp.；2014]。

②丁基锂法：

以苯甲醛和苯并咪唑或苯并咪唑衍生物为原料，正丁基锂为催化剂，经加成反应制得。此方法由Katritzky,Alan R.和Akutagawa,Kunihiko提出[Journal ofOrganicChemistry,54(12),2949-52；1989]。提出类似方法的还有Ooi,Hong Chin andSuschitzky,Hans等人[Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),(12),2871-5；1982]，由于收率低，只有72％，他们在此基础上用苯基锂进行了改良。