[发明专利]氘代SGX523 及其用途

说明书

本发明涉及氘代SGX523及其用途，具体涉及下式(I)所示的氘代的6‑((6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑[1,2,4]‑三唑并[4,3‑b]哒嗪‑3‑基)硫)喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物，以及在制备用于预防或治疗由蛋白酪氨酸激酶信号介导的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及氘代的6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)硫)喹啉或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在制备用于预防或治疗由蛋白酪氨酸激酶，尤其是c-Met激酶信号介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类具有调节多种重要的生物学功能的一组酶，包括细胞生长、分化、器官形成、新生血管形成、组织修复和再生等等。蛋白酪氨酸激酶通过催化蛋白酪氨酸残基的磷酸化发挥它们的生物学效应，然后调节底物蛋白的生物活性。一类蛋白酪氨酸激酶的失调可能导致肿瘤生成和增长，并进一步对肿瘤的生存和发展起着重要作用(Blume J P,Hunter T.Oncogenic kinase signaling[J].Nature,2001,411(6835):355-365)。因此，与肿瘤密切相关的蛋白酪氨酸激酶代表一类最重要的癌症治疗和药物发展相关的蛋白靶点。

c-Met是肝细胞生长因子受体(HGFR)，由MET原癌基因编码。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF 相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。

SGX523，即6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)硫)喹啉，是由SGX公司研发的选择性c-Met抑制剂。WO2008051808A2公开该化合物可用于治疗蛋白酪氨酸激酶(包括c-Met激酶)失调引起的肿瘤疾病。文献报道该化合物由醛氧化酶(AO)介导的代谢产物M1的产生导致了肾毒性而于2008年终止于临床I期研究(DrugMetab.Dispos.2010,38,1277-1285.)。因此，开发出能够被人类机体接受的、具有c-Met 抑制活性的化合物作为肿瘤的治疗药物显得尤为重要。

发明内容

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，氘代的SGX523在具有良好的蛋白酪氨酸激酶抑制活性的同时，给药后能够显著减少毒性代谢产物M1的产生，从而降低了毒副作用。基于上述发现，发明人完成了本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，特别是具有c-Met抑制活性的化合物。

本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供上述化合物的用途。

本发明的又一个目的是提供包含上述化合物作为活性成分的药物组合物。

根据本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

式中：

D代表氘原子；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉各自独立地为氢原子或氘原子；