[发明专利]小檗碱有机酸盐的固体形式及其制备方法

说明书

本申请提供小檗碱有机酸盐的多种固体形式及其制备方法。本发明所得固体形式，尤其是晶型容易制备、热稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，可以作为良好的医药活性成分使用。本申请还提供了包含所述小檗碱有机酸盐固体形式的药用组合物。

技术领域

本申请涉及小檗碱有机酸盐的固体形式，具体涉及小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式，及其制备方法。

背景技术

小檗碱，英文名Berberine，中文别名黄连素、小蘖碱、小檗硷，是一种常见的异喹啉生物碱，它存在于小檗科等四个科十个属的许多植物中。小檗碱为一种季铵生物碱，对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志贺氏痢疾杆菌等均有抗菌作用，并有增强白血球吞噬作用，对结核杆菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，对大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗碱在动物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降压及解热作用。近年的大量研究发现，小檗碱具有多种药理学作用，如具有在糖尿病及其并发症、高血脂症、心血管疾病和神经系统疾病等方面的治疗潜力。目前常见的小檗碱药用盐包括盐酸盐、硫酸盐和鞣酸盐。但小檗碱低生物利用度限制了其进一步应用和开发，揭示了对小檗碱新盐和新晶型开发的迫切需求。

本申请人之前在小檗碱盐的专利申请中披露了小檗碱熊去氧胆酸盐的相关信息。但迄今为止，尚没有任何小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式，尤其是晶型的研究报道。

本申请人发现了小檗碱熊去氧胆酸盐的一系列新晶型，并获得了更有利于药物开发的稳定晶型。

发明内容

因此，本申请提供稳定性显著提高的多种小檗碱熊去氧胆酸盐固体形式，尤其是晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型H、晶型I或晶型J。

在一些方面，本申请还提供了制备所述小檗碱熊去氧胆酸盐的晶型如晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型H、晶型I或晶型J的方法。

在一些方面，本申请还提供了包括所述小檗碱熊去氧胆酸盐的固体形式，尤其是晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型H、晶型I或晶型J的药用组合物。

本申请一个方面提供一种固体形式，所述固体形式为小檗碱熊去氧胆酸盐的形式A，所述形式A具有包含以下2θ衍射角中至少一个或多个、至少两个或更多个、或至少三个或更多个峰的X射线粉末衍射图：约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°。

在一些实施方案中，所述形式A具有的X射线粉末衍射图包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°，约8.79°,约9.47°,约11.94°,约14.17°，约15.50°,约16.54°，约16.78°的峰。

在一些实施方案中，所述形式A具有的X射线粉末衍射图包含2θ衍射角为约3.98°，约7.06°,约7.34°,约7.93°,约8.79°,约9.47°,约11.70°,约11.94°,约12.34°,约12.55°,约13.90°,约14.17°,约15.14°,约15.50°,约16.16°，约16.54°，约16.78°，约17.53°，约17.67°，约18.23°，约19.03°，约19.98°，约20.87°，约21.13°，约21.96°，约23.49°，约24.24°，约24.97°，约25.50°，约26.63°，约27.60°，约28.06°，约28.63°，约29.40°，约30.49°的峰。

在一些实施方案中，所述形式A具有的X射线粉末衍射图与图2基本上相同。