[发明专利]一种伊拉地平杂质Ⅰ的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种伊拉地平杂质Ⅰ的制备方法。

背景技术

伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，由瑞士山德士(Sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司首次批准上市。伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。据报导，研究人员发现治疗高血压药伊拉地平还可以延缓、甚至中止帕金森氏症病情。

伊拉地平是苯并呋咱二氢吡啶类化合物，其合成比较复杂，特别是原料的纯化尤为困难。美国专利US7329756公开的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市场上易于购买的3-氨基巴豆酸异丙酯(化合物4)为原料合成伊拉地平，是目前较为容易实现的工业化合成方法，具体合成路线如下：

专利US7329756对该合成方法进行了详细的阐述，研究中通过理论推导及高效液相色谱和质谱等手段发现，按照上述合成路线化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸为催化剂进行脱水反应过程中会产生一种杂质(为与其它杂质区别，将该杂质称之为伊拉地平杂质Ⅰ)，所述伊拉地平杂质Ⅰ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)与冰醋酸缩合脱水反应生成，其结构式如下：

伊拉地平杂质Ⅰ在制备化合物2的过程中产生，并可能残留至最终产品伊拉地平中去，影响最终产品伊拉地平的质量，并且，分离困难。

显然，制备出纯度较高的伊拉地平杂质Ⅰ并对其特征和性质进行研究，这对于优化或简化伊拉地平的合成路线及工艺条件十分必要。并且，将伊拉地平杂质Ⅰ用于伊拉地平工艺开发过程的方法学研究，且作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究都十分必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊拉地平杂质Ⅰ的制备方法，所得伊拉地平杂质Ⅰ的纯度可达98％以上，可作为对照品用于伊拉地平关键中间体(化合物2)的质量研究，为伊拉地平的工艺优化提供理论支持。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

一种伊拉地平杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于：以2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯为原料，在碱性有机条件下发生脱乙酰基反应，经分离得到伊拉地平杂质Ⅰ，反应式如下：

进一步的，所述伊拉地平杂质Ⅰ的制备方法，具体包括以下步骤：

S1、将5-10g 2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到120-250ml有机溶剂中搅拌，充分溶解后加入10-30ml碱溶液，进行升温回流反应；

S2、减压浓缩步骤S1所得反应液，除去低沸点组分；

S3、用浓盐酸调节步骤S2的浓缩液至PH＝3，加入30-80ml乙酸乙酯萃取，有机层分离，加入5-10g无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩滤液；

S4、将步骤S3所得浓缩物过柱分离纯化；其中，分离纯化洗脱液为乙酸乙酯和正己烷组合物，且乙酸乙酯和正己烷组合物的体积配比为2:1；

S5、浓缩步骤S4得到的纯化液，加入有机溶剂中升温溶解，后降温结晶，过滤，60℃干燥得伊拉地平杂质Ⅰ。

进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环或丙酮。

进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为甲醇或丙酮。

进一步的，所述步骤S1中的碱溶液为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

进一步的，所述步骤S1中的碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

进一步的，所述步骤S1中碱溶液浓度以质量百分比计为5％。

进一步的，所述步骤S1中升温回流反应时间为10-12h。

进一步的，所述步骤S5中加入的有机溶剂为四氢呋喃、无水乙醇、无水甲醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯，乙酸异丙酯或石油醚，加入量为5-10mL。

进一步的，所述步骤S5中加入的有机溶剂为丙酮或乙酸乙酯。