[发明专利]奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法。本发明提供了一种奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物形成的奈妥吡坦环糊精包合物。本发明方法通过将奈妥吡坦或其衍生物与环糊精或其衍生物进行包合得到奈妥吡坦环糊精包合物，显著提高了奈妥吡坦及其衍生物的水溶性及稳定性。同时本发明还涉及奈妥吡坦或其衍生物环糊精包合物与帕洛司琼组合形成奈妥吡坦/帕洛司琼复方组合制剂。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法。

背景技术

化疗是目前治疗恶性肿瘤的常用方法，但多数化疗药物会引起不同程度的恶心、呕吐(CINV)，如顺铂，呕吐发生率高达90％。频繁而剧烈的呕吐可能妨碍食物摄入，导致失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍，甚至发生食管贲门黏膜裂伤等并发症不仅会影响患者的生活质量、降低患者的依从性，而且使得肿瘤治疗效果不理想。除此之外，恶心呕吐是肿瘤放疗时常见的副作用之一，大多数是因为放疗引起的胃肠功能紊乱造成的。因此通过药物来预防或缓解CINV现象是肿瘤治疗的重要研究内容。

奈妥吡坦(netuppitant)是一种新药，作为一种NK-1受体阻滞剂，能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期(启动化疗25～120小时内)产生的恶心和呕吐。奈妥吡坦的中文化学名称：2-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嚷-1-基)吡啶-3-基]丙酰胺；英文化学名：2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethy-N-l[4-(2-methylphenyl)-6-(4-methyIpiperaz in-l-yl)pyridin-3-yI]propanamide；分子量：578.60；分子式：C30H32F6N4O，CAS登记号：290297-26-6。

帕洛诺司琼(palonosetron)是一种抑制恶心呕吐药，属于新型高选择性、高亲和性5-HT3受体拮抗剂，它可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT受体的兴奋，并直接影响中枢神经系统内5-HT受体兴奋产生的冲动通过迷走神经传人后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递至5-HT受体触发区，减少恶心和呕吐的发生率。临床上用于治疗由中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用药剂量小等特点而备受关注。2003年7月，帕洛诺司琼因其长效性和高选择性成为了第1个被美国FDA批准用于中度致呕性化疗药物引起的延迟性恶心、呕吐的预防药物。它也是第4个被批准用于治疗急性CINV的5-HT3受体拮抗药，同时还被批准用于手术后恶心呕吐(PONV)的预防。

环糊精是直链淀粉在环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元，其分子结构略呈锥形的圆筒状，一端大、一端小，使整个分子呈内疏水、外亲水的结构。这种特殊的分子结构，使其疏水空洞内可以包络一些无机、有机分子结合形成稳定的包合物，从而改变客体分子的溶解度、挥发性和化学性能等理化性质，具有保护、稳定、增溶客体分子和选择性定向分子的特性。而且这种包合物结构非常稳定，不易受酶、pH、热等外在条件的影响。作为改良剂、稳定剂、吸附剂、赋形剂等，在食品、环保、医药等领域都有广泛的应用。

发明内容

针对奈妥吡坦水溶性差的缺陷，本发明方法将奈妥吡坦用环糊精包合，最终形成了奈妥吡坦环糊精包合物。本发明方法改善了奈妥吡坦的水溶性，增强了奈妥吡坦的疗效，从而扩宽奈妥吡坦的使用范围。该奈妥吡坦环糊精包合物具有水溶性良好、性状稳定、冻干易复溶、易吸收、生物利用度高、可静脉注射等优点。同时，本发明还提供了一种由奈妥吡坦环糊精包合物与帕洛司琼或其衍生物组合形成的复方组合制剂，用于联合治疗CINV症状，具有疗效显著的优点。