[发明专利]群体感应多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途

说明书

本发明属药学领域，涉及群体感应多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途，具体涉及高度稳定且可靶向脑毛细血管内皮细胞、肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞的群体感应多肽包括D构型多肽，及L构型多肽和稳定性D构型多肽的药物复合物和修饰的纳米递药系统，及其在制备肿瘤诊断和治疗制剂中的用途。经试验结果显示：^DWSW在血清中更稳定；^DWSW和^LWSW所修饰的药物具有良好的脑内递送与肿瘤靶向和影像功能，修饰的高分子载体材料构建的纳米递药系统有效包载药物递送至靶部位显著改善脑内递药效率和提高肿瘤诊断与治疗效果；结果表明，^DWSW和^LWSW均可介导药物或纳米递药系统主动寻靶，且^DWSW的效果优于^LWSW，在肿瘤诊断和靶向治疗中具备良好的应用前景。

技术领域

本发明属药学领域，涉及群体感应多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途，具体涉及高度稳定且可靶向脑毛细血管内皮细胞、肿瘤新生血管、肿瘤拟态血管和肿瘤细胞的群体感应多肽包括D构型多肽，及L构型多肽和稳定性D构型多肽的药物复合物和修饰的纳米递药系统，尤其涉及D构型多肽^DWSW(D构型氨基酸序列^DW^DS^DW^DG^DP^DY^DS)，及L构型多肽^LWSW(氨基酸序列为SYPGWSW)和稳定性D构型多肽的诊断和治疗药物复合物、修饰的高分子载体材料及其所构建的脂质体、聚合物胶束、聚合物圆盘、纳米粒等纳米递药系统，以及在制备脑肿瘤或外周肿瘤诊断和靶向治疗制剂中的应用。

背景技术

现有技术公开了肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病，死亡率高。外周肿瘤(尽管模型动物体内存在明显EPR效应，但人类肿瘤EPR效应差异极大，甚至不明显)存在血-肿瘤屏障(BTB)，使药物分子和递药系统较难进入肿瘤组织，导致药物治疗不理想。脑部肿瘤存在血-脑屏障(BBB)、血-脑肿瘤屏障(BBTB)，限制了药物分子和递药系统进入脑内，使大多数抗肿瘤药物难以发挥作用，因而脑部肿瘤的治疗和预后远差于外周肿瘤。

近年来，主动靶向成为提高肿瘤组织药物靶向效率的重要策略。主动靶向策略主要针对肿瘤组织中高表达的受体或转运体，利用与特异性受体或转运体具有识别、结合能力的对应配体，将纳米递药系统递送至肿瘤组织或细胞中。常用的对应配体包括单克隆抗体、多肽、核酸适体、小分子化合物等。配体修饰后的纳米递药系统可通过屏障膜(如脑肿瘤的BBB和BBTB、外周肿瘤的BTB)上特定受体或转运体而跨越屏障富集于肿瘤部位，再通过细胞表面受体或转运体与配体的特异性识别、结合、内化，将药物递送至肿瘤组织和细胞内，从而实现纳米递药系统对肿瘤的主动靶向目标。

群体感应现象是微生物间通过释放某些特定的小化学分子并感知其浓度变化来监测菌群密度并调控自身的某些生理行为从而适应周围环境的信号交流机制。有研究表明，一些特定的群体感应多肽能够与细胞之间产生相互作用。^LWSW(L构型氨基酸序列为SYPGWSW的多肽)是丙酮丁醇梭菌中提取出的群体感应七肽，能够选择性透过BBB；进一步研究还发现，该多肽除了可以选择性跨越BBB外，还能够靶向脑胶质瘤细胞和新生血管内皮细胞，但尚未见其在靶向递药方面的应用。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的群体感应多肽及其在制备肿瘤靶向诊治递药系统中的用途，具体涉及^LWSW修饰的复合物及递药系统，并针对^LWSW在体内易被酶降解而降低其肿瘤靶向能力的问题，提供D构型多肽靶向分子^DWSW(D构型氨基酸序列^DW^DS^DW^DG^DP^DY^DS)，既提高WSW分子本身稳定性和肿瘤靶向效果，也改善其与复合物、与所修饰纳米递药系统对体内肿瘤靶向性能，更有效地实现对外周肿瘤和脑肿瘤靶向诊治的目标。

发明内容