[发明专利]一种替诺昔康的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种替诺昔康的合成方法。

背景技术

替诺昔康(tenoxicam，1)，化学名为4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士罗氏公司开发的非甾体抗炎药，1987年首次在丹麦、韩国和瑞士上市，临床主治类风湿性关节炎、退化性关节病、关节外病变、扭伤、肩周炎、劳损及急性痛风等。

目前替诺昔康的合成方法主要有两种，一是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，与甘氨酸甲酯盐酸盐反应，然后在碱性条件下环合，硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，然后氨解制得替诺昔康，具体路线如下：

但该合成方法存在一定的缺陷，该合成路线用到碘甲烷或者硫酸二甲酯，剧毒，并且收率较低。

另一种合成方案同样是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，与肌氨酸甲酯盐酸盐反应，在碱性条件下环合，然后氨解制得替诺昔康。具体路线如下：

上述两个合成方案，共同存在一个问题：氨解反应温度在130～140℃，且反应时间在18～35小时；在高温条件下长时间反应，原料的产物部分发生分解，生成杂质，导致产品色泽较差，杂质难于分离纯化，造成产品纯度不高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种能够提高产品收率及改善产品纯度，且绿色环保的替诺昔康的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种替诺昔康的合成方法，其创新点在于：所述合成方法包括如下步骤：

(1)3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯溶于醇溶液中，在对应的醇钠条件下环合合成4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物；

(2)4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物溶于二甲基甲酰胺中，在碱催化下与碳酸二甲酯反应，然后与2-氨基吡啶反应制备替诺昔康，其制备路线如下：

进一步地，所述步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇或叔丁醇中的任一种，步骤(1)中对应的醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的任一种。

进一步地，所述步骤(1)中的醇为甲醇，步骤(1)中对应的醇钠为甲醇钠。

进一步地，所述步骤(1)中的醇钠的摩尔用量为3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯的4-6倍。

进一步地，所述步骤(2)中的碱为氢氧化钾、碳酸钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任一种。

进一步地，所述步骤(2)中的碱为碳酸钾。

进一步地，所述步骤(2)中的碱与4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物的摩尔量比为1:1.3～1.5，步骤(2)的整个反应时间为8～12h。

本发明的优点在于：本发明替诺昔康的合成方法，以3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，经环合，得到4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物中间体，然后一锅法与碳酸二甲酯，2-氨基吡啶反应制得替诺昔康，该合成方法路线短，无危险工艺，绿色环保，且避免了最后一步的氨解，使得反应完全，收率≥80％，原料、产物不发生碳化和分解，副反应减少，产品易于纯化，产品纯度能达99.85％，是一条可实现工业化生产的合成工艺。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1 4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物的制备(I)

3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯100kg、质量百分浓度为27％的甲醇钠160kg和无水甲醇400kg,搅拌回流反应2h，冷却，加水(1200L)稀释，并用质量百分浓度为10％盐酸调至中性，蒸除溶剂；剩余物冷却后用质量百分浓度为10％盐酸酸化至pH 3；过滤，滤饼经水洗、干燥，得黄绿色固体79kg,收率91％。

其具体反应如下：

实施例2替诺昔康的制备(II)