[发明专利]1R-甲基-β-四氢咔啉酰-K(GRPAK)-RGDV,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的1R‑甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3S‑酰基‑Lys(Gly‑Arg‑Pro‑Ala‑Lys)‑Arg‑Gly‑Asp‑Val,公开了它的制备方法,公开了它的抗血栓活性,公开了它的溶血栓活性以及公开了它治疗中风24小时大鼠的作用,因而本发明公开了它在制备抗血栓药物,溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。

技术领域

本发明涉及下式的1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val,涉及它的制备方法,涉及它的抗血栓活性,涉及它的溶血栓活性以及涉及它治疗中风24小时大鼠的作用,因而本发明涉及它在制备抗血栓药物,溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。发明对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。发明人曾经公开下式的咪唑啉在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天下式的咪唑啉，每天1次，剂量为100nmol/kg，具有优秀疗效。式中AA为Ser,Val或Phe。由于结构的原因，下式的咪唑啉有两个必然缺点。即1,3-二氧咪唑啉部分的自由基对还原性环境敏感，不仅制备困难，而且保存困难。

发明人在经过3年实验研究,发现咪唑啉部分用1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基替代可得到稳定结构和容易保存的双重意想不到的技术效果。按照这个发现发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val。

本发明的第二个内容是提供1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val的合成方法,该方法包括:

(1)制备N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4四氢-β-咔啉-3S-羧酸；

(2)制备Lys[(Boc-Gly-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Cbz)]-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(3)制备N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys[(Boc-Gly-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Cbz)]-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(4)制备N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Boc-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val；

(5)制备1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val。

本发明的第三个内容是评价1R-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val的抗血栓活性,溶血栓活性以及治疗缺血性中风的活性。

附图说明