[发明专利]3S-吲哚甲基-6S-芳香氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(3S,6S)‑3‑(AA‑氨基正己酰氨基正丁基)‑6‑(吲哚‑3‑乙基)‑哌嗪‑2,5‑二酮(式中AA为L‑Phe残基、L‑Tyr残基和L‑Trp残基)。公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤活性，公开了它们的抗肿瘤转移活性，以及公开了它们的抗炎活性活性，因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(3S,6S)-3-(AA-氨基正己酰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤活性，涉及它们的抗肿瘤转移活性,以及涉及它们的抗炎活性活性，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的健康。除了自身对肿瘤患者的预后恶劣之外，肿瘤并发的转移进一步恶化患者的预后。例如，超过90％以上肿瘤患者都是死于转移。由于现有抗肿瘤药物没有抗肿瘤转移作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。发明抗肿瘤转移的药物是临床的迫切需求。此前，发明人曾公开S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四种构型的的二酮哌嗪在0.5μM浓度可抑制HCCLM3(高转移人肝癌细胞)迁移和侵袭。后来发明人又公开R,R-构型的二酮哌嗪在5μmol/kg剂量下可抑制C57BL/6小鼠的肿瘤向肺转移。可是最低有效剂量为5μmol/kg。为了降低最低有效剂量，发明人对S,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用芳香侧链氨基酸(L-Phe、L-Tyr和L-Trp)酰化的氨基正己酸酰化S,S-构型的二酮哌嗪的丁氨基不仅可使抗肿瘤转移的最低有效剂量降至0.5μmol/kg，而且可使抗肿瘤和抗炎的最低有效剂量都降至0.5μmol/kg。有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(3S,6S)-3-(AA-氨基正己酰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA为L-Phe残基，L-Tyr残基和L-Trp残基)。

本发明的第二个内容是提供(3S,6S)-3-(AA-氨基正己酰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA为L-Phe残基，L-Tyr残基和L-Trp残基)的合成方法，该方法包括：

(1)L-Boc-Lys(Cbz)与L-Trp-OBzl缩合得Boc-Lys(Cbz)-Trp-OBzl；

(2)Boc-Lys(Cbz)-Trp-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Lys(Cbz)-Trp-OBzl；

(3)Lys(Cbz)-Trp-OBzl在5％碳酸氢钠水溶液中环合生成(3S,6S)-3-(苄氧羰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氢解脱苄氧羰基得到(3S,6S)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)化合物2与Boc-氨基正己酸缩合得(3S,6S)-3-(Boc-氨基正己酰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(3)；

(6)化合物3在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6S)-3-(氨基正己酰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(4)；

(7)化合物4与Boc-AA(AA为L-Phe残基，L-Tyr残基和L-Trp残基)缩合得(3S,6S)-3-(Boc-AA-氨基正己酰氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5a-c)。

(8)化合物5a-c在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得到(3S,6S)-3-(AA-氨基正己酰基丁氨基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6a-c)。