[发明专利]一种艾日布林中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式II、式III和式V所示的化合物，其中，Ar为C_1‑10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；R¹，R²为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团；R³为氢或者羟基保护基；X为卤素或者离去基团。本发明还特别涉及一种如式II、式III和式V所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，选择性高，易于纯化，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。

背景技术

艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。

艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。

目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体(其基本结构可参照化合物VIIIA，VI和XIa)进行汇聚式合成来实现的。具体地，化合物VIII的衍生物与化合物VI的衍生物发生偶联获得化合物VB的衍生物之后，经过几步转化，再与化合物XIa的衍生物进行缩合，最终转化为艾日布林。在片段拼接的过程中，存在着大量的官能团操纵步骤，因此，发展有效快速的片段拼接策略，成为了众多合成化学家们关注的焦点。

卫材公司在专利WO2005118565A1中进行第一次片段拼接时，合成了如式VC所示的中间体。该中间体的C14位为被保护的醇官能团，该官能团需要经过一次氧化反应形成醛之后，才能进行第二次片段拼接。

美国哈佛大学的Kishi实验室在文献中报道了如式VD所示的中间体。与化合物VC比较，C23位的甲烷磺酸酯基被替换为构型翻转的氯原子，从而更换了关环的条件。

正大天晴公司在专利CN105713031A中公开了如式VE所示的中间体。

加拿大Alphora研究公司在专利WO2013142999A1中合成了如式VF所示的中间体。在该中间体中，他们预先在C35位引入了艾日布林最终产物中所含的胺基官能团，但是C14位的氧化态仍然是醇。

综上所述，当前所报道的合成策略存在较大的共通性，即C14位的氧化态基本上都是醇，该氧化态需要在后续反应的过程中通过加入氧化剂来进行调整。因此亟需更多的合成策略来丰富和优化艾日布林的全合成。

发明内容