[发明专利]一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法

权利要求书

1.一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于所述化合物esermethole的合成路线如下：

所述制备方法的具体步骤如下：

1)胺基保护：

将化合物9 5-甲氧基色胺和催化量的4-N,N-二甲基胺基吡啶溶解在乙腈中，加入三乙胺，冷却后，加入氯甲酸苄酯的乙腈溶液反应后，饱和氯化铵溶液淬灭，减压浓缩除去乙腈溶剂，然后加水稀释，用酯类溶剂萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得双(N-苄氧羰基)-5-甲氧基吲哚色胺，记为化合物10；

2)分子内环化：

在氮气保护下，将化合物10与二氯海因溶解于无水二氯甲烷溶液中，将溶液放入冰浴中冷却至-10～0℃，然后加入三乙胺，反应后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，然后加水稀释，分离有机相和水相，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相经过滤、浓缩后，用乙酸乙酯重结晶得到(3aR，8aR)-3a-氯-5-甲氧基-2,3,3a,8a-四氢吡咯并[2,3-b]吲哚-1,8-二甲酸二苄酯，记为化合物11；

3)甲基化：

在氮气保护下，将化合物11溶于无水对二甲苯溶剂中，将溶液放入冰浴中冷却至-10～0℃，然后加入二甲基锌的甲苯溶液，将反应液加热回流，反应后放入冰浴中冷却至-10～0℃，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，先用无水硫酸钠干燥，有机相经浓缩、纯化后得到(3aS，8aR)-5-甲氧基-3a-甲基-2,3,3a,8a-四氢吡咯并[2,3-b]吲哚-1,8-二甲酸二苄酯，记为化合物12；

4)还原：

在氮气保护下，将化合物12溶于无水四氢呋喃溶剂中，将溶液放入冰浴中冷却至-20～0℃，然后加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液，将反应液反应后，将溶液放入冰浴中冷却至-20～0℃，然后加入Na₂SO₄·10H₂O淬灭反应，过滤，分离有机相，残渣用二氯甲烷洗涤，过滤合并有机相，有机相经浓缩、纯化后得到目标产物1。

2.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述4-N,N-二甲基胺基吡啶的摩尔分数为5-甲氧基色胺的5％～20％，所述乙腈的摩尔浓度为0.1～10mol/L，所述5-甲氧基色胺与三乙胺的摩尔比为1︰(2～5)。

3.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述冷却的温度为-10～0℃，冷却的时间为0.5～2h；所述5-甲氧基色胺与氯甲酸苄酯的摩尔比为1︰(1～3)；所述加入氯甲酸苄酯的乙腈溶液反应后的条件是升至室温搅拌6～24h；所述饱和氯化铵溶液的体积为50～200mL，所述加水稀释的体积为200～400mL；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种。

4.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述化合物10与二氯海因摩尔比为(2～1)︰1；所述无水二氯甲烷溶液体积为200mL，所述化合物10与三乙胺的摩尔比为1︰(1～4)。

5.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述加入三乙胺的条件是在-20～50℃搅拌2～16h；饱和氯化铵溶液的体积为50～200mL，所述加水稀释的体积为200～400mL。

6.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述无水对二甲苯溶剂的体积为10～200mL；所述化合物11与二甲基锌的摩尔比为1︰(1～4)。

7.如权利要求1所述一种毒扁豆碱前体化合物esermethole的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述加热回流的时间为4～24h；所述饱和氯化铵溶液的体积为50～200mL。