[发明专利]一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法

说明书

一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法，涉及毒扁豆碱。以5‑甲氧基色胺为起始原料，经胺基保护、分子内环化、甲基化及酰胺还原四步反应制备。具有合成路线简洁、合成试剂低廉易得、合成操作简便，以及对环境友好等优点，工业化生产可行性高。尤其是关键分子内环化反应所采用的环化试剂二氯海因，是一种商业杀菌消毒剂，不仅廉价易得，而且对环境友好。作为毒扁豆碱的合成前体，中间体也同样可用于苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱以及各类毒扁豆碱衍生物的合成前体，因此具有很好的应用价值和发展潜力。

技术领域

本发明涉及毒扁豆碱，尤其是涉及一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法。

背景技术

毒扁豆碱(Phsostigmine)是一种天然生物碱，其结构式为：

它主要存在于非洲西部的一种名叫毒扁豆的豆科植物种子当中，由科学家J.约布斯和O.黑塞于1864年首次从毒扁豆种子(Physostigma venenosum)中提取得到。研究表明，它对乙酰胆碱酯酶(acetycholinesterase，AChE)具有非常优异的抑制活性，因此被科学家最早应用于抗胆碱酯酶治疗(Greig NH,Pei XF,Soncrant TT,Ingram DK,BrossiA.Med.Res.Rev.1995,15,3)。此外，鉴于其优良的生物活性，毒扁豆碱也被广泛用于青光眼、老年痴呆等疾病的治疗当中(Axelsson U.Acta Ophthalmol.1969,47,1057；Mohs RC,Davis B,Johns CA,Mathe AA,Greenmald BS,Horvath TB,DavisKL.Am.J.Psychiatry.1985,142,28；Weiming Luo,Qian-sheng Yu,Ming Zhan,DamonParrish,Jeffrey R.Deschamps,Santosh S.Kulkarni,Harold W.Holloway,GeorgeM.Alley,Debomoy K.Lahiri,Arnold Brossi,and Nigel H.Greig,J.Med.Chem.2005,48,986)。作为一种优良的老年痴呆治疗药物，毒扁豆碱(Phsostigmine)及其前体化合物的需求量与日俱增，它们引起很多有机合成领域科学家的浓厚兴趣，并开发了大量毒扁豆碱及其前体化合物esermethole的合成方法(Julian,PL,Pikl J.J.Am.Chem.Soc.1935,57,539；Kawahara M,Nishida A,Nakagawa M,Org.Lett.2000,2,675；Trost BM,ZhangY.J.Am.Chem.Soc.2006,128,4590；Mukai C,Yoshida T,Sorimachi M,OdaniA.Org.Lett.2006,8,83；Yada A,bata S,Hiyama T,Ikawa M,OgoshiS.J.Am.Chem.Soc.2008,130,12874；Nakao Y,ELucarini S,Bartoccini F,Battistoni F,Diamantini G,Piersanti G,Righi M,Spadoni G.Org.Lett.2010,12,3844.)。相关策略有些要用到昂贵的金属催化剂或环化试剂，且对环境不友好；有些方法步骤较长，收率较低，不利于工业化生产，因此，开发一种简洁，高效，低廉的合成策略具有很重要的意义。

Esermethole的传统合成方法是首先制备关键中间体化合物2，然后再进行官能团转换，以及分子内环化得到毒扁豆碱前体化合物esermethole(Lee,T.B.K.；Wong,G.S.K.US5521320；Lee,T.B.K.；Wong,G.S.K.WO 9427963)，传统合成方法如下所示。

传统合成方法成本较高，误码率高，反应速度较慢，且已有相关专利保护。在2007年，中国专利CN 101121717 A公开一种新的毒扁豆碱合成，其合成路线如下：