[发明专利]对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate），化学名称（S）-N-乙基-N-甲基-3-[1-（二甲氨基）-乙基]氨基甲酸苯酯-2R,3R-酒石酸氢盐]（结构式见下式），是一种氨基甲酸酯类脑组织选择性胆碱酯酶抑制剂。原研公司为诺华公司，1997年12月以商品名Exelon^®（艾斯能^®）在瑞士上市，并于2000年4月在FDA获批，用于治疗疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病。2006年7月，FDA又批准重酒石酸卡巴拉汀可用于治疗帕金森病所导致的中、轻度痴呆，成为第一个FDA批准可用于治疗帕金森病所致痴呆的药物：

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发明内容

卡巴拉汀欧洲药典杂质C（结构式如下）是重酒石酸卡巴拉汀的合成中间体，在酸碱湿热条件下，重酒石酸卡巴拉汀会脱去酒石酸，并进一步降解为杂质C。由于杂质C无药理作用，且可能存在毒副作用，应严格控制其含量限度。根据本申请一种对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，申请人发现，当制剂中微晶纤维素重量比不低于55%时，可以稳定杂质C的含量，抑制重酒石酸卡巴拉汀降解为杂质C，目前欧洲药典标准为杂质C含量不得高于0.1%：

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一方面，本申请涉及对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纤维素不低于55份，其他填充剂0-41份，崩解剂1-10份，润滑剂0.1-2份。

对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片制备方法包括如下步骤：取所述重酒石酸卡巴拉汀、所述填充剂、所述崩解剂、所述润滑剂进行预处理；取所述预处理后重酒石酸卡巴拉汀、填充剂加入润湿剂得软材；取所述软材通过筛网得到颗粒；颗粒干燥后折算崩解剂和润滑剂用量，加入崩解剂和润滑剂混合均匀，得总混物料；取所述总混物料进行压片。

根据本申请对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制备方法，采用重酒石酸卡巴拉汀与辅料通过湿法制粒工艺，与外加物料混合均匀后，进行压片。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纤维素不低于55份，其他填充剂0-41份，崩解剂1-10份，润滑剂0.1-2份。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，填充剂除微晶纤维素外还包括甘露醇、乳糖、淀粉中的一种或几种，优选为乳糖。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，微晶纤维素重量份数不低于55份，例如60份，例如65份，例如70份，例如75份，例如80份，例如85份，例如90份。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，微晶纤维素重量份数优选为不低于60份。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片微晶纤维素型号可以是PH101、PH102、PH105、PH112和PH301。

在某些实施方案中，所述对于杂质C稳定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀2.4-7.2份，微晶纤维素不低于60份，其他填充剂0-35份，崩解剂2-10份，润滑剂0.5-1.5份。

在某些实施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀为2.4-4.8份，微晶纤维素为58-62份，其他填充剂为34-36份，崩解剂为2-5份，润滑剂为0.5-1份。

在某些实施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀优选为2.4-4.8份，微晶纤维素优选为60份，其他填充剂优选为34-35份，崩解剂优选为2-4份，润滑剂优选为0.5-0.7份。

在某些实施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份数的组分：重酒石酸卡巴拉汀为2.4份，微晶纤维素为60份，其他填充剂为34.2份，崩解剂为2.9份，润滑剂为0.5份。