[发明专利]一种放线酰胺素的制备方法

权利要求书

1.一种放线酰胺素制备方法，其特征在于，所述方法如下路线(1)所示：

路线(1)

具体包括以下步骤：

(1)式(3)N-Boc-Pro-OBn的合成

在有机溶剂中，式(2)N-Boc-L-脯氨醇、卤化苄、碱进行羟基的苄基保护反应，得到式(3)N-Boc-Pro-OBn；

(2)式(4)N-Boc-Val-Pro-OBn的合成

在第一有机溶剂中，式(3)N-Boc-Pro-OBn和三氟乙酸进行Boc保护基脱除反应，脱除氨基的Boc保护基；反应完成后，再加入第二有机溶剂、N-Boc-L-缬氨酸、缩合剂、碱、添加剂、进行酰胺缩合反应，得到式(4)N-Boc-Val-Pro-OBn；

(3)式(6)化合物的合成

在第一有机溶剂中，式(4)N-Boc-Val-Pro-OBn和三氟乙酸进行Boc保护基脱除反应，脱除二肽的氨基保护基；反应完成后，再加入第二有机溶剂、式(5)化合物、缩合剂、添加剂、碱进行酰胺缩合反应，得到式(6)化合物；

(4)化合物(7)化合物的合成

在第一有机溶剂中，式(6)化合物和三氟乙酸进行叔丁酯水解反应，反应完成后，再加入第二有机溶剂、苄氧基胺盐酸盐、缩合剂、碱进行酰胺缩合反应，得到式(7)化合物(四肽)；(5)式(1)所示的放线酰胺素的合成

在有机溶剂中，在催化剂的作用下，式(7)化合物和氢气进行苄基脱除反应，得到所述式(1)所示的放线酰胺素。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自卤代烃、脂肪烃、芳香烃、极性溶剂、醚类溶剂中的一种或多种；其中，所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳，所述脂肪烃选自乙腈、乙酸乙酯，所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、各种卤代苯，所述极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环；

所述碱选自氢化钠、氢化钾；所述卤化苄包括溴化苄或氯化苄。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述苄基保护反应的温度为0℃-25℃；和/或，所述式(2)N-Boc-L-脯氨醇、碱金属、卤化苄的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.05-1.1)；和/或，所述有机溶剂的用量为式(2)N-Boc-L-脯氨醇的8-12倍体积。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第一有机溶剂选自卤代烃、脂肪烃、芳香烃、醚类溶剂中的一种或多种；其中，所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳，所述脂肪烃选自乙腈、乙酸乙酯，所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、各种卤代苯，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环；

所述第二有机溶剂选自卤代烃、脂肪烃、芳香烃、极性溶剂、醚类溶剂中的一种或多种；其中，所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳，所述脂肪烃选自乙腈、乙酸乙酯，所述芳香烃选自甲苯，二甲苯、各种卤代苯，所述极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺，醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环；

在酰胺缩合反应中，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、哌啶、二乙胺中的一种或多种；

在酰胺缩合反应中，所述缩合剂选自DEPC、EDCI、HATU、DPPA、PyBOP、HBTU中的一种或多种；

所述添加剂选自DMAP、4-PPY、HOBt、HOAt、HOSu。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述Boc保护基脱除反应的温度为0℃-25℃；和/或，所述酰胺缩合反应的温度为-5℃-10℃；和/或，在Boc保护基脱除反应中，所述式(3)N-Boc-Pro-OBn、三氟乙酸的摩尔比为1：(8-12)；和/或，在酰胺缩合反应中，当Boc保护基脱除反应中使用的式(3)化合物摩尔数为1时，所述碱、缩合剂、添加剂、N-Boc-L-缬氨酸的摩尔数分别为(4.5-5.2)、(1.25-1.45)、(1.25-1.45)、(1.25-1.5)；和/或，所述第一有机溶剂的用量为式(3)N-Boc-Pro-OBn的4-7倍体积；和/或，所述第二有机溶剂的用量为式(3)N-Boc-Pro-OBn的8-12倍体积。