[发明专利]一种放线酰胺素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种放线酰胺素的制备方法。

背景技术

放线酰胺素(actinonin)是第一个被报道的具有肽脱甲酰基酶抑制活性的天然产物。1962年，英国的Gordon等人在Nature,1962,第701–702页首次报道了放线酰胺素的发现过程。他们从放线菌中分离出具有抑制分支杆菌和葡萄球菌的活性物质——放线酰胺素。放线酰胺素具有一定弱酸性，分子式为C₁₉H₃₅O₅N₈，低温条件下在碱性条件下可以稳定存在，可溶于水、醇和吡啶。在体外实验中对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌如金黄色葡萄球菌、粪球杆菌等具有抑制活性。放线酰胺素抗菌的作用机制由Chen等人在Biochemistry,2000,第1256–1262页首次报道。他们发现放线酰胺素通过与细菌内的肽脱甲酰基酶结合并抑制其活性，从而可以起到抑制细菌生长的作用。因此放线酰胺素也被视为肽脱甲酰基酶抑制剂药物设计的一个新起点。

虽然放线酰胺素很早就被发现，但由于其多手性中心的复杂结构，目前只有很少关于放线酰胺素的全合成的报道。J.Chem.Soc.,PerkinI,1975,第830-841页，报道了利用拆分的方法来合成光学纯的放线酰胺素的方法，此方法最大的缺陷就是只能首先合成消旋体，然后经过多次复杂繁琐的化学拆分来得到光学纯的产物。由此，造成产物收率低、原料消耗大，不符合绿色化学的要求，而且不利于放线酰胺素以及具有类似结构的、高生物活性的类似物的放大生产。TetrahedronLett.,1988,29(49)第6509–6512页，报道了利用汇聚式立体选择性地合成放线酰胺素的方法。但是该方法需要用到DCC等缩合剂，生成的副产物难以除去，产物不好纯化，同时还容易造成化合物的手性中心消旋等；同时，还需要用到正丁基锂等试剂，溶剂需要除水并且反应需要超低温，反应不方便操作。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料廉价易得，操作简单，制备路线短，同时副产物较少，易于纯化的制备放线酰胺素的方法。由于放线酰胺素是一个类似四肽的化合物，为实现本发明的目的，本发明中放线酰胺素的制备方法采用多肽类化合物合成的最常用的方法，即从C-端到N-端的合成方法。以式(2)所示的N-Boc-L-脯氨醇为起始原料，首先对N-Boc-L-脯氨醇的羟基进行保护，然后由C-端到N-端依次与N-Boc-L-缬氨酸，式(5)所示的酸，以及苄氧基胺盐酸盐缩合，最后脱除苄基保护，得到终产物放线酰胺素；即，本发明以N-Boc-L-脯氨醇为原料，首先对羟基进行保护，然后与N-Boc-L-缬氨酸缩合得到二肽(式(4)化合物)。随后与酸(式(5)化合物)缩合得到三肽(式(6)化合物)，随后三肽的叔丁酯进行水解，再与苄氧羟胺盐酸盐缩合得到四肽(式(7)化合物)，最后在催化氢化条件下脱除苄基保护，得到放线酰胺素。

本发明提出的放线酰胺素制备方法，如下路线(1)所示：

具体包括以下步骤：

(1)式(3)N-Boc-Pro-OBn的合成

在有机溶剂中，式(2)N-Boc-L-脯氨醇、卤化苄、碱进行羟基的苄基保护反应，得到式(3)N-Boc-Pro-OBn；

步骤(1)中，所述有机溶剂选自卤代烃、脂肪烃、芳香烃、极性溶剂、醚类溶剂等中的一种或多种；其中，所述卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等，所述脂肪烃选自乙腈、乙酸乙酯等，所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、各种卤代苯等，所述极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺等、醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环等；优选地，所述有机溶剂为DMF。

步骤(1)中，所述碱选自氢化钠、氢化钾；优选地，为氢化钠。

步骤(1)中，所述卤化苄包括溴化苄或氯化苄；优选地，为溴化苄。

步骤(1)中，所述苄基保护反应的温度为0℃-25℃；优选地，为25℃(室温)。

步骤(1)中，所述苄基保护反应的时间为2-5个小时；优选地，为3小时。

步骤(1)中，所述式(2)N-Boc-L-脯氨醇、碱金属、卤化苄的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.05-1.1)；优选地，式(2)N-Boc-L-脯氨醇、碱金属、卤化苄的摩尔比为1：1.25：1.05。