[发明专利]用于产生雌四醇中间体的方法

说明书

本申请是申请日为2012年6月1日的申请号为201280026162.1(PCT申请号：PCT/EP2012/060447)、发明名称为“用于产生雌四醇中间体的方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于合成在合成雌四醇中之关键中间体的新方法。

背景技术

雌激素物质一般用于激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期间由胎肝(fetal liver)内源性产生的生物源雌激素。近期，发现雌四醇有效地作为雌激素物质用于HRT。雌四醇的另一些重要应用的领域为：避孕、自身免疫病的治疗、乳腺肿瘤和结肠肿瘤的预防和治疗、性欲增强、皮肤护理以及伤口愈合。

雌四醇及其衍生物的合成为本领域已知。Verhaar M.T；等(WO 2004/041839)描述了从3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始制备雌四醇的方法，其中A为C₁-C₅烷基或C₇-C₁₂苄型基团(benzylic group)。在该文献中，3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇从雌酮经6个步骤制备，其中A为苄基，这些步骤包括通过苄基保护3-OH基团，之后用三溴化吡啶(pyridinium bromide perbromide)将17-酮基转化成在C₁₆位卤化的17，17-乙二氧基衍生物。通过使用叔丁醇钾在二甲亚砜中进行脱卤化氢。使用对甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中进行17-酮基的脱保护。17-酮基的还原产生了17-醇衍生物。

WO 2004/041839中所述方法的缺点之一是用苄基来保护3-OH官能团，所述苄基仅可在雌四醇合成的最后步骤中通过使用Pd/C作为催化剂进行氢化来除去。另外，该催化剂在最终药物中的水平必须被测定并且必须遵守ICH指南。

WO 2004/041839中所述合成的另一个缺点是17-酮基官能团的两步的保护/脱保护，从而产生15-16双键。

仍需要改进3-经保护-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的合成。

因此，本发明的目的是提供制备3-经保护-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了现有技术中的至少一个缺点。

发明内容

目前本发明人已经发现，可通过使用所附权利要求中限定的方法来达到该目的。

根据本发明的第一方面，提供了制备式(I)化合物(3-P¹-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法：

所述方法包括以下步骤：

a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P¹和P²各自独立地为选自R¹CO-或R²-Si-R³R⁴的保护基，其中R¹为选自C_1-6烷基或C_3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C_1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R²、R³和R⁴各自独立地为选自C_1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C_1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；

b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应，以产生式(IV)化合物；以及

c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。

优选地，本发明涵盖了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：