[发明专利]GLYX-13的制备方法及用于制备GLYX-13的化合物

说明书

本发明属于医药化合物领域，提供了一种GLYX‑13的制备方法及用于制备GLYX‑13的化合物。本发明提供的方法以Fmoc‑O‑叔丁基‑L‑苏氨酸、Fmoc‑L‑脯氨酸、N‑苄氧羰基‑L‑苏氨酰胺和脯氨酸苄酯盐酸盐为起始原料，使用本发明的合成方法，可以通过八步容易进行且经济的合成步骤以较高的产率工业规模地制备GLYX‑13，可以经过简单的工艺操作以良好的收率和较低的成本制备，而没有使用昂贵的肽缩合试剂和受管制易制毒或腐蚀性强的脱保护试剂。

技术领域

本发明属于医药化合物领域，提供了一种GLYX-13的制备方法及用于制备GLYX-13的化合物。

背景技术

Rapastinel(GLYX-13)是由美国小型生物技术公司Naurex开发的新型抗抑郁候选药物，是N-甲基-D-天冬氨酸受体甘氨酸位点部分激动剂，结构如下所示，是一个四肽衍生物，极易溶于水。由于其在研发前期展现出快速起效的抗抑郁效果而获得了美国FDA的快速通道审批，目前已进入临床Ⅲ期研究阶段。

CN104109189A中公开了GLYX-13的合成工艺研究，该路线以Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸、Fmoc-脯氨酸和脯氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，使用氯甲酸异丁酯为缩合试剂，经过一次羧酸的氨解反应、三次肽缩合反应和五次脱保护基共九步反应合成GLYX-13。

但是该路线存在如下缺点：

①中间体Ⅳ也很难得到，收率低，即使得到也是油状物，不方便下步反应投料。

②中间体Ⅴ的合成收率低，反应不完全，有难以除去的副产物，主要原因是不适合的缩合方法氯甲酸异丁酯IBCF，且所使用的原料脯氨酸甲酯盐酸盐吸湿性极强，不方便投料操作。

③中间体Ⅵ的合成过程中未考虑不同保护基之间的兼容性，Fmoc保护基会在反应过程中脱除导致中间体Ⅵ收率极低。

④脱Fmoc保护基的方法虽然经典，但若要应用于工艺放大研究，可行性很差，因为DMF和哌啶沸点高粘度大很难除尽，对后面的肽缩合反应有很明显的影响，而且哌啶是易制毒受管制药品，不易购买。

⑤中间体Ⅷ脱叔丁基的方法也很经典，用的试剂是三氟乙酸，但三氟乙酸的腐蚀性强，易挥发且毒性大，不适合工业化生产，后处理也不易除尽。

⑥本路线得到的终产物是GLYX-13的三氟乙酸盐形式，需要经过解离才能得到GLYX-13。

发明内容

本发明的目的是提供一种GLYX-13的制备方法及用于制备GLYX-13的化合物，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明为解决上述问题提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种GLYX-13的制备方法，其特征在于，所述的式VII化合物在有机溶剂中，脱保护试剂作用下，脱除Fmoc保护基，制备GLYX-13，反应式如下：

所述的脱保护试剂为TBA和正辛硫醇；有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMSO、DMF中的一种或几种，优选为二氯甲烷。

进一步的，所述的式VII化合物的制备方法包括：

步骤1)在非质子极性有机溶剂中，缩合剂、碱存在下，式III与式V反应制备式VI化合物；；

步骤2)式VI化合物进一步在有机溶剂中，在脱保护试剂作用下，脱除叔丁基保护基，制备式VII化合物反应式如下：