[发明专利]一种扭曲型酰胺及其合成方法

说明书

本发明公开了一种扭曲型酰胺及其合成方法，其步骤为：1）在醋酸钯和三叔丁基磷的催化下，将酮和芳基卤代物溶于四氢呋喃中加热回流反应18‑24小时，取得2位芳基取代的酮；2）将2位芳基取代的酮与碘烯烃在钾氢作用下进行烷基化反应，取得烯烃类化合物；3）将烯烃类化合物与烯丙基溴在Hoveyda‑Grubbs第二代催化剂作用下，用二氯甲烷做溶剂，取得烯丙基溴化物；再加入叠氮化纳、二甲亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺，室温搅拌反应18‑20小时，取得烯丙基叠氮产物；4）将烯丙基叠氮产物溶于二氯乙烷，回流下加入路易斯酸，回流过夜，取得目标化合物扭曲型酰胺。本发明在已报道的扭曲型酰胺的基础之上，在N的邻位引入取代基团，使扭曲角度发生变化，从而对其活性的研究有了更大的拓展空间。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种扭曲型酰胺及其合成方法。

背景技术

酰胺是一种经典的含氮化合物，其独特的物理和化学特性，使得它在人类生活中有着广泛的应用。传统的酰胺，氮上孤对电子和羰基的π电子云发生完全共轭，因此，在有机官能团中，它相对稳定。而扭曲型酰胺，就是在外力作用下，使酰胺键发生旋转，从而控制酰胺键的扭曲程度，保证扭曲型酰胺在医药应用中作为过渡态的稳定性。近年来，扭曲型酰胺是一个新兴的比较热门的研究领域：在医药领域，扭曲型酰胺可通过扭曲角度，选择性的抑制或促进水解酶的活性；在材料领域，扭曲型酰胺可引入到聚氨酯材料中，改善材料性能。

现有技术中，合成扭曲型酰胺所涉及到的方法如下：

1.烯烃交叉复分解

烯烃复分解反应，是指在含有贵金属的烯烃交叉偶联催化剂催化下碳碳双键或碳碳叁键切断并重组的有机化学反应过程，是目前比较常用的一种碳骨架改造手段。可以利用目标产物中的两个双键，使用Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(结构式如下)进行关环复分解反应来得到产物。经证实，Hoveyda-Grubbs第二代催化剂不仅对于高张力的环状烯烃，而且对于低张力的环状烯烃以及空间位阻较大的多取代环状烯烃的开环聚合都表现出特殊的高催化活性，特别适用于空间位阻较大的三、四取代烯烃。

Hoveyda-Grubbs第二代催化剂

2.施密特反应(Schmidt)：

施密特重排反应指的是叠氮酸和羧酸在路易斯酸或硫酸的催化下重排生成异氰酸酯并水解生成少一碳伯胺的反应。自上世纪九十年代以来，施密特反应，作为合成含氮化合物的经典方法，已取得长远的发展，并且由此反应所得的产物也已经广泛应用到天然产物的全合成中，为医药行业的发展做出了突出贡献。Aubé课题组也早已报道过，分子内施密特反应利用正离子-π相互作用或正离子-孤对电子的相互作用，可以制备新型的Aubé类扭曲型酰胺。截止目前，施密特反应在有机合成学、天然产物全合成方面、药物化学等多领域证实了其自身价值，为医药行业及工业方面做出了突出贡献。

烯丙基叠氮‐分子内施密特反应涉及的反应式如下：

发明内容

本发明的目的在于提出一种扭曲型酰胺及其合成方法。

实现本发明目的的技术解决方案是：一种扭曲型酰胺，其扭曲角度在20-70^o之间，具体结构式如下：

一种合成上述扭曲型酰胺的方法，包括如下步骤：

1)芳基化反应

操作步骤：在醋酸钯和三叔丁基磷的催化作用下，以叔丁醇钠为碱，将4-叔丁基环己酮和4-溴苯甲醚溶于四氢呋喃中加热回流反应18-24小时，取得2位芳基取代的酮I；

2)烷基化反应