[发明专利]片叶苔素D含氮衍生物及其制备方法和在治疗肿瘤疾病中的用途

说明书

本发明公开了一种片叶苔素D含氮衍生物及其制备方法和在治疗肿瘤疾病中的用途，片叶苔素D含氮衍生物的结构如式I所示：其中，R¹、R²和R³分别独立的选自：氢原子、硝基、氨基、酰胺基或(C1‑C10)烷氨基；R⁴、R⁵和R⁶分别独立的选自：氢原子或具有不同取代基的(C1‑C10)胺烷基。本发明的经结构修饰和改造后的片叶苔素D含氮衍生物的抗肿瘤活性较片叶苔素D有了明显的改善，具有开发成为抗肿瘤新药的良好前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种片叶苔素D含氮衍生物及其制备方法和在 治疗肿瘤疾病中的用途。

背景技术

肿瘤，是目前严重危害人类健康和生活质量的一类疾病，抗肿瘤药物的发现与研制一直 是药物研究人员们的工作重点与热点。目前肿瘤化疗有两大挑战，第一是药物选择性差，即 在肿瘤治疗的同时对正常组织造成损伤导致治疗失败；第二是肿瘤耐药，肿瘤细胞对药物不 再敏感，而且对一种药物耐药后往往对其他药物也产生耐药，即多药耐药，最终也导致化疗 的失败。寻找肿瘤的致命弱点来设计抗肿瘤药物是药物化学家的长期追求。与正常细胞相比， 肿瘤细胞的亚细胞器包括线粒体、细胞核、溶酶体等结构和生理特性不同，利用这种差别来 设计药物受到越来越多的关注。在诸多的亚细胞器中，溶酶体作为药物的靶点有着更多的优 势。由于肿瘤细胞溶酶体数量更多，体积更大，溶酶体膜稳定性更差，而溶酶体膜本身缺陷， 容易导致膜渗透，诱导溶酶体途径的细胞死亡，为药物设计提供了新的靶点和途径。

双联苄是主要存在于苔藓植物中的一类天然多酚类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗真菌、 抗细菌、抗氧化、昆虫拒食、植物生长调节和抗血小板凝集等广泛而又显著的生物学活性， 是发现和研制新药的重要来源。片叶苔素D是从干地钱(Marchantia polymorpa L.)中分离得 到的环状双联苄类化合物，呈无色块状结晶，分子式为C₂₈H₂₄O₄，分子量为424，熔点为 194-196℃，易溶于氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂中，结构式如下：

近期研究发现，片叶苔素D的胺甲基化衍生物具有良好的抗肿瘤活性，进一步的作用机 制研究发现，该类具有弱碱性的片叶苔素D衍生物能够在肿瘤细胞溶酶体中定向富集，进一 步引起溶酶体膜渗透的增加，从而导致细胞凋亡。

因此，针对片叶苔素D进行结构修饰，对于发现更有效的抗癌药物具有十分重要的意义。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种片叶苔素D含氮衍生物及其制备方法。

本发明对片叶苔素D进行了进一步的结构修饰和改造，分别通过直接在苯环上引入氨基和以醚化酚羟基的方式引入含氮基团，制备了一系列的具有更好抗肿瘤活性的 片叶苔素D含氮衍生物。

本发明的另一目的是提供上述片叶苔素D含氮衍生物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐；

其中，R¹、R²和R³分别独立的为氢原子；R⁴和R⁶分别独立的选自：氢原子或具有不 同取代基的(C1-C10)胺烷基；R⁵选自：具有不同取代基的(C1-C10)胺烷基。