[发明专利]一种替西罗莫司的中间体及其制备方法

说明书

本发明提供一种替西罗莫司中间体，使用该中间体制备替西罗莫司时，选择性更好，收率更高。该中间体结构式如下：

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的中间体及其制备方法。

背景技术

肾细胞癌(RCC)是肾癌中最常见的一种类型。其发病率在泌尿系肿瘤中仅次于膀胱癌而占第二位，占成人肾恶性肿瘤的80％～85％。所有癌症患者中大约有2％～3％的为RCC患者，所有癌症相关死亡中有2％由RCC引发。国际癌症协会报道，RCC发病率呈上升趋势，每10年发病率上升2％。

替西罗莫司(temsirolimus)，化学名称：雷帕霉素42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]。由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)开发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。最早于2007年5月在美国首先上市，商品名为剂型为注射剂，规格为1ml：25mg，用于治疗晚期肾细胞癌的一线治疗，同年,欧洲药品管理局(EMA)批准上市。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前替西罗莫司是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。替西罗莫司结构式如下：

现有的替西罗莫司的合成方法有以下几种：

方法一：1994年,Jerauld,S.Skotnicki等首次报道了替西罗莫司的制备方法以及生物活性(US5362718)，该方法通过用2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，经分离得到中间体A-1，最后脱保护基得到替西罗莫司：

该制备方法存在的问题：(1)侧链的制备过程中，以三乙胺作碱，该碱对于下一步的酯化反应有影响，因此需对该步反应进行纯化后处理，除去三乙胺，该步骤容易使不稳定的侧链变质。(2)雷帕霉素31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为20％。

方法二：Shaw，Chia-Cheng等改进了其合成路线，该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B-1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B-2，最后脱保护基得到替西罗莫司(WO0123395)。该方法能够将总收率提高到47％。该制备方法存在的问题：反应步骤多，并且操作过程繁琐。

方法三：Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护基得到替西罗莫司(US2005033046)：

该制备方法存在的问题：反应步骤多，并且操作过程繁琐，生产成本高。

现有替西罗莫司的制备方法主要是单保护的雷帕霉素或雷帕霉素和侧链偶联，然后脱保护得到替西罗莫司，总收率低于50％。

发明内容

本发明的目的是提供一种替西罗莫司的中间体及其制备方法。利用该中间体制备替西罗莫司时，选择性更好，收率更高，适合工业化生产。

本发明提供的替西罗莫司的中间体，为式Ⅱ-1所示，结构式如下：：

本发明提供的替西罗莫司的中间体的制备方法为：

本发明提供的替西罗莫司的中间体的制备方法分为两个步骤：