[发明专利]一种含有奥利司他的减肥片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥利司他的减肥片剂及其制备方法。

背景技术

肥胖症已成为全球性流行病。肥胖的主要原因是机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所致。机体能量平衡受饮食、运动、内分泌疾病及遗传等多重因素的影响。限制能量摄入和增加运动相结合被推荐为有效的减肥方法。虽然如此，随着国内经济的向前发展和人民生活水平的不断提高，肥胖患者也将继续增加，不同年龄、地区、职业等人群中肥胖患者的数量会增加，所以减肥药需求仍会大幅上升。

奥利司他由瑞士的Roche公司开发减肥药物，1998年8月在新西兰首次上市，同年11月在英国和法国也成功上市，商品名Xenical。迄今为止的研究表明，奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。它是第一个被赞同的非食欲抑制剂的治疗肥胖的药物，为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。

奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效，很少经胃肠道吸收，因而其血药浓度极低。使用本品治疗剂量未见体内蓄积。本品代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14～19小时。约97％的本品随粪便排泄，其中83％以原形排出。临床上可应用于肥胖症及高脂血症。

奥利司他在体内外均具有抗各种脂肪酶如脂蛋白脂肪酶、胰腺甘油三酯脂肪酶和脂肪酸合成酶的活性，使来自饮食中的甘油三酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，从而使其不被吸收而排泄出体外。

奥利司他为白色至类白色结晶性粉末；无臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中极易溶解，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。熔点为40～48℃。奥利司他化学结构如下：

从上述结构可以看出奥利司他分子中含有四元内酯环，在碱性条件下容易开环降解，并且结构中含有酰胺键，遇热不稳定，发生降解。

在奥利司他制剂生产过程中发现：1、由于奥利司他的熔点较低，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题；而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片。2、所制得的制剂的溶出度低，不能满足治疗要求。

原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》(专利号98800369.4)公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂(聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素)和药用赋形剂(表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉)，采用常规湿法制粒工艺制颗粒，或采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm～2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂—胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。

中国专利《含有脂酶抑制剂的分散体制剂》(专利号00812680.1)公开了一种药物组合物，含有至少一种脂肪酶抑制剂、至少一种表面活性剂和至少一种分散剂，以解决奥利司他胶囊的溶出度问题。这些处方中均采用了表面活性剂来增加奥利司他胶囊的溶出度。

US6004996描述了其制备方法，是将药物制备成小丸后装入硬质胶囊中制备而成的，其中包括50％的活性成分，辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素，作增溶剂的十二烷基硫酸钠，作为粘合剂的聚维酮K30以及用作润滑剂的滑石粉，用挤出机制备成0.25～2mm的小丸，然后装入硬质胶囊。

US6030953提供了一种口服的药物组合物，其中包括一种胃肠道脂肪酶抑制剂和至少一种壳聚糖或其衍生物或盐，这种方法能够防止或治疗因口服含胃肠道脂肪抑制酶的药物而出现肛门流油症状。

由于奥利司他熔点低，传统的湿法制粒在加热干燥过程中容易引起药物熔化，并且在压片过程中因冲头发热而容易粘冲；干法制粒在制粒过程中由于挤压细粉，也容易导致药物熔化；直接压片工艺，尽管有一定可行性，但是由于奥利司他原料流动性差，所以导致片重差异大；同时，以上工艺即使能生产出产品，但由于奥利司他熔点低，对湿度敏感，所以制剂的稳定性也难以保证。另外，现有技术均不能有效提高奥利司他制剂的体外溶出度，在体外溶出度测定试验中，溶出介质加入了3％十二烷基硫酸钠(FDA溶出方法数据库公开的奥利司他胶囊溶出条件)，以提高体外溶出，如不加表面活性剂，则溶出极差。

综上所述，通过研究解决上述问题，从而达到既可批量化生产，又能保证制剂在贮存过程中的稳定性，这显得尤为迫切。