[发明专利]多功能纳米药物载体和紫杉醇类脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多功能纳米药物载体和紫杉醇类脂质纳米粒及其制备方法，属医药技术药物制剂领域。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel，PTX)是从天然植物红豆杉属树皮中提取得到的一种四环二萜类化合物，属于复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的唯一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。PTX现已成为临床最常用的抗癌药物之一，对乳腺癌，卵巢癌的治疗效果显著，主要通过与微管蛋白结合，聚集大量微管蛋白，影响有丝分裂中纺锤体解体，阻滞肿瘤细胞的有丝分裂从而实现抗肿瘤作用。由于PTX的水溶性差，目前临床主要采用的是以无水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油(1∶1)为溶剂的PTX注射制剂。但聚氧乙烯蓖麻油极易引起低血压和过敏反应等不良反应，给临床应用带来了诸多困难。

为解决降低PTX在临床应用中的毒副作用，提高PTX的生物利用度和治疗效果。国内外研究者纷纷致力于紫杉醇药物剂型及给药方式的研究，新型的纳米给药系统逐步受到大家的关注。我国南京绿叶思科药业有限公司制备的力扑素是以卵磷脂为药物载体包载紫杉醇制成的紫杉醇脂质体，它有效降低了紫杉醇注射制剂的毒副作用同时保存了原有的抗肿瘤活性，该制剂2004年在我国上市。美国生物科学公司制备的Abraxane是紫杉醇纳米血清蛋白混悬液，有效的解决了PTX溶解度低的问题，且2008在我国批准上市。此外，还有一些新型的PTX纳米制剂正在研究中，这些纳米制剂都在一定程度上解决了PTX水溶性差，不良反应多，生物利用度低等问题。但目前所制备的PTX纳米制剂稳定性较差，在使用前需机械振荡使其分布均匀，这给临床应用带来了诸多风险。此外，纳米制剂的研究制备过程中，不可避免的会引入对人体具有毒副作用辅料，或辅料在体内降解产生毒性物质等，也同时限制了PTX的临床应用，因此，降低PTX纳米制剂中辅料的应用或尽量寻找生物相容性好的无毒辅料代替生物相容性差的有毒辅料，制备相对稳定的纳米制剂成为PTX纳米制剂研究的关键。此外，肿瘤的发生发展是一个复杂多变的过程，“一基因，一药物，一疾病”的传统治疗模式已无法达到全面抗肿瘤治疗的需求，一疾病多靶点多药物的联合用药治疗方式成为复杂疾病治疗的重要方法。因此，联合用药成为要提高PTX的临床疗效的有效手段之一。

抗坏血酸脂肪酸酯(脂溶性维生素C)是维生素C与脂肪酸酯化得到一种脂溶性良好的维生素C衍生物。其中，抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbic palmitate，AP)是以棕榈酸和维生素C为原料，通过酯化反应获得，其极大程度的提高了水溶性维生素C的脂溶性，并增加了维生素C对空气，光照及温度的稳定性。目前，AP主要作为抗氧化剂和防腐剂被广泛用于食物，药物和化妆品当中。此外，早在1999年，Kageyama等研究发现AP能有效的抑制肿瘤细胞DNA的合成从而抑制肿瘤的发展。而AP中维生素C的亲水性结构和棕榈酸的亲脂性结构，构成了特殊的双亲性结构，具备了自组装形成脂质纳米粒的潜能，但目前文献报道的关于AP胶束或脂质纳米粒的制备，都是在AP的结构基础上进行了适当的改造或修饰后形成的，缺乏对AP自组装形成胶束或脂质纳米粒的研究，而修饰后的AP纳米粒或胶束会引入有毒、不易降解的辅料或辅料降解产生有毒物质。因此，如何使以AP为材料自组装形成集药物载体功能和抗肿瘤功能于一体的多功能脂质纳米，然后负载抗肿瘤药物PTX实现AP与PTX协同抗肿瘤疗效成为本发明的难点。

发明内容

本发明主要以AP为原料药自组装制备一种集载药功能和抗肿瘤功能为一体的多功能脂质纳米粒。

同时公开一种包载一线紫杉醇类药物X，实现协同抗肿瘤。

本发明的目的之一是以AP为原料药通过药物分子的自组装方式形成一种低辅料多功能纳米药物载体，即：这种药物载体不仅可以作为各种疏水性药物的传递工具，且药物载体本身(AP)具有抗肿瘤，抗氧化等多种功能。

该发明的另一目的是利用纳米载药系统，增加PTX的溶解度和稳定性，降低PTX的不良反应，提高PTX的生物利用度和肿瘤治疗疗效。为临床肿瘤治疗提供一种制备简单，且稳定高，安全有效的PTX纳米注射制剂。

本发明所述的基于AP的多功能纳米药物载体，主要通过溶剂注入-超声破碎-旋转蒸发的方法制备。具体实施方案如下：

a称取处方量的AP；

b将AP溶解于无水乙醇中，再注入到一定量的纯化水中；

c将b液立即置于细胞超声破碎仪下水浴超声；

d将c液进行减压旋转蒸发，除去有机溶剂，即得到APNPs。