[发明专利]一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素

说明书

本发明公开了一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。所述新型抗生素的结构式如式Ⅰ所示，式中，基团R₁为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R₂为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，R₄为碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基或芳基；基团R₅为氨基、胍基或脲基；m为1～4之间的自然数；X为O、S或NH。本发明首次通过固相与液相结合的方法合成了一系列teixobactin类似物，采用汇聚式的合成策略有助于合成种类繁多的化合物。本发明制备得到了与teixobactin活性相当的化合物。

技术领域

本发明涉及一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。

背景技术

革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，危害人类健康。近年来，革兰氏阳性球菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，耐多药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的点。

目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶,灭活抗生素；②作用靶位变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加速泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，尔后又演进出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。不久前，一项由中外研究者联合进行的、成果发表在新一期《柳叶刀·传染病》杂志上的研究引发关注。该研究显示：存在一种特殊基因MCR-1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，且这种耐药性还能快速转移至其他菌株，这意味着一种新的“超级细菌”被发现。

2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率是36.5％，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。需要指出的是，万古霉素耐药屎肠球菌已成为发达国家的一大挑战，美国ICU患者的血流感染屎肠球菌万古霉素耐药率高达80.7％。全球来看，北美洲屎肠球菌万古霉素耐药平均检出率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药、泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新型抗菌药物迫在眉睫。

目前，碳青霉烯类抗生素是公认的细菌“终极防线”，常用于治疗由多重耐药菌引起严重感染。近几年，碳青霉烯类耐药菌通过质粒间传播造成了严重的细菌耐药问题，包括近期发现的粘菌素耐药。这些救命药因其毒性较大，往往临床使用受限。因此，需要提供一种结构新颖的抗菌化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素，即提供了一类新型的化合物。

本发明所提供的化合物的结构式如式Ⅰ所示，

式Ⅰ中，基团R₁为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；

基团R₂为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，所述取代芳基为卤素取代芳基、烷基取代芳基或三氟甲基取代芳基；

基团R₃为氨基、胍基、脲基或甲酰胺基；