[发明专利]一种共价键修饰哺乳动物ATG8 同源物的方法

说明书

本发明提供一种共价键修饰哺乳动物ATG8同源物的方法，包括：提供一个化合物SM‑LG，所述化合物SM‑LG包括具有调节哺乳动物ATG8同源物的功能的部分SM和离去部分LG；所述化合物SM‑LG与哺乳动物ATG8同源物反应产生哺乳动物ATG8同源物共价复合物。本发明还提供由该方法得到的哺乳动物ATG8同源物共价复合物及其用途。

技术领域

本发明涉及哺乳动物ATG8同源物的调节方法，具体涉及一种共价键修饰哺乳动物ATG8同源物的方法，由该方法得到的哺乳动物ATG8同源物共价复合物及其用途。

背景技术

细胞自噬是一种细胞内降解的通路，是将细胞内受损或失去功能的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，并进行消化和降解的过程。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物，都存在这样的过程。

现有的研究表明，细胞自噬在维持生理功能如饥饿时提供营养、清除细胞内容物、抗原呈递等方面起着重要的作用，并在癌症、感染性疾病、神经退行性疾病等扮演着重要的角色。

细胞自噬在肿瘤的发生发展中起到双刃剑的作用：在肿瘤发生早期，自噬缺陷会增加基因组的不稳定性，促进癌变过程；肿瘤快速生长和转移阶段，自噬可以抵抗应激条件抑制失巢凋亡，维持肿瘤细胞生存。虽然自噬与肿瘤之间的关系在肿瘤发生发展的不同阶段不同，针对进展晚期以及化疗耐药的癌症，细胞自噬调节剂的开发将有重大的价值。

目前共有30余项临床试验，单独使用羟氯喹、氯喹或与其他抗肿瘤药物联用评价细胞自噬的抑制对难治性、复发性为主的实体瘤的治疗效果，相关结果可在clinicaltrial.gov官网查询。不过，由于缺乏明确的分子靶标，抗溶酶体抑制剂的副作用以及化学空间改造的方向不明会严重限制该类细胞自噬抑制剂的进一步发展。

目前靶向细胞自噬的小分子调节剂主要限于mTOR和溶酶体调节剂，针对细胞自噬相关蛋白，如ATG4和ULK1的小分子调节剂的研究依然处于开发的早期。ATG8及其哺乳动物同源家族蛋白LC3,GABARAP和GATE-16子家族是最重要的细胞自噬相关蛋白。在人体内，LC3家族有LC3A,LC3B,LC3C,GABARAP家族有GABARAPL和GABARAPL1,GATE-16家族有GABARAPL2.在ATG8的哺乳动物同源蛋白中，LC3B无疑是研究得最为深入的一个，它被认为是细胞自噬的标志物。

开发共价键修饰哺乳动物ATG8同源物的方法有利于研究调节其自身的蛋白功能及其在细胞自噬中的作用机制，有利于开发调节细胞自噬调节剂及与细胞自噬相关疾病的药物的开发。

发明内容

本发明提供了一种调节哺乳动物ATG8同源物的方法，包括：提供化合物SM-LG，所述化合物SM-LG包括具有调节哺乳动物ATG8同源物的功能的部分SM和离去部分LG；所述化合物SM-LG与哺乳动物ATG8同源物反应产生哺乳动物ATG8同源物共价复合物。

在本发明的一个更具体的实施方案中，所述化合物SM-LG与哺乳动物ATG8同源物的反应是取代反应。

在本发明的一个更具体的实施方案中，所述化合物SM-LG与哺乳动物ATG8同源物的反应是亲核取代反应。

本发明也提供了一种哺乳动物ATG8同源物共价复合物，具有以下的结构：其中，是哺乳动物ATG8同源物，SM是具有调节哺乳动物ATG8同源物的功能的部分。

在所述哺乳动物ATG8同源物共价复合物中，所述SM通过共价键连接在所述哺乳动物ATG8同源物上。

在本发明的一个更具体的实施方案中，所述哺乳动物ATG8同源物共价复合物有以下的结构：所述SM通过共价键连接在所述哺乳动物ATG8同源物中第46-55位的第一个赖氨酸的ε-氨基上，其中，HN-Lys-表示哺乳动物ATG8同源物中第46-55位的第一个赖氨酸的ε-氨基。