[发明专利]一种福沙匹坦药用盐的制备方法有效

申请号：	201710365179.4	申请日：	2017-05-22
公开（公告）号：	CN108948080B	公开（公告）日：	2022-03-04
发明（设计）人：	张红卫;田振平;庄红伟;李国峰;房金海;程世强	申请（专利权）人：	齐鲁制药有限公司
主分类号：	C07F9/6558	分类号：	C07F9/6558;C07C213/02;C07C215/10
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地址：	250100 山东***	国省代码：	山东;37
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摘要：
搜索关键词：	一种福沙匹坦药用制备方法
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【权利要求书】：

1.一种制备福沙匹坦双葡甲胺的方法，其包括以下步骤：中间体II或中间体III在钯催化剂和三乙基硅烷作用下脱除苄氧基，并与N-甲基-D-葡糖胺成盐，制备得到福沙匹坦双葡甲胺；

其中，R独立地选自氢原子、C_1~4烷基、卤原子、氰基、三氟甲基；所述C_1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基；所述卤原子选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R为氢原子。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）将中间体II或III、钯催化剂、N-甲基-D-葡糖胺、三乙基硅烷加入反应溶剂中，搅拌反应，过滤去除钯催化剂，加入反溶剂I中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福沙匹坦双葡甲胺粗品；

（2）将步骤（1）所得粗品溶于甲醇中，所得溶液加入到反溶剂II中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福沙匹坦双葡甲胺。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇，或者甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种与水组成的混合溶剂；所述钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯；反溶剂I、反溶剂II独立地选自异丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，钯催化剂与中间体II或III的质量投料比为0.1~1：1；N-甲基-D-葡萄胺与中间体II或III的摩尔投料比为2~3：1；三乙基硅烷与中间体II或III的摩尔投料比为1~6：1；反应溶剂与中间体II或III的体积质量比为5~20：1，单位：ml/g；反溶剂I与中间体II或III的体积质量比为25~60：1，单位：ml/g。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，钯催化剂与中间体II或III的质量投料比为0.1~0.3：1。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，三乙基硅烷与中间体II或III的摩尔投料比为2~4：1。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）中搅拌反应的时间为1~6h，反应温度为0~60℃；析晶搅拌时间为10~60min；搅拌析晶的温度为10~50℃。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤（1）中反应温度为20~40℃。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤（1）中搅拌析晶的温度为20~40℃。

11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（2）中甲醇与福沙匹坦双葡甲胺粗品的体积质量比为5~20：1，单位：ml/g；反溶剂II与福沙匹坦双葡甲胺粗品的体积质量比为25~60：1，单位：ml/g。

12.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（2）的析晶搅拌时间为10~60min；析晶温度为10~50℃。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤（2）的析晶温度为20~40℃。

14.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）向反应瓶中加入中间体IIa或IIIa、N-甲基-D-葡糖胺、10%钯碳、三乙基硅烷和甲醇，室温搅拌反应2小时；反应结束后，过滤去除钯碳，向所得滤液中加入异丙醇，搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥，得福沙匹坦双葡甲胺粗品；

（2）向反应瓶中加入福沙匹坦双葡甲胺粗品、甲醇，室温搅拌溶解；将所得溶液加入丙酮中，搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥得白色固体；

其中，所述中间体IIIa是指R为氢原子的中间体III，所述中间体IIa是指R均为氢原子的中间体II。