[发明专利]一种福沙匹坦药用盐的制备方法

说明书

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及福沙匹坦双葡甲胺的一种新制备方法。该制备方法以三乙基硅烷代替氢气，能够避免使用高压设备，提高安全性，所得产品外观好，纯度高，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及福沙匹坦双葡甲胺的一种新制备方法。该制备方法以三乙基硅烷代替氢气，能够避免使用高压设备，提高安全性，所得产品外观好，纯度高，适合工业化大生产。

背景技术

福沙匹坦双葡甲胺是阿瑞匹坦(Aprepitant)的的水溶性磷酰基前体药物，经静脉注射后可迅速在体内通过磷酸化途径转化为阿瑞匹坦，适用于不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者。福沙匹坦双葡甲胺与阿瑞匹坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用；福沙匹坦双葡甲胺具有式I所示结构：

目前，文献报道的福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，大多最后一步都是钯催化氢化，需要耐高压反应釜，安全性差，且生产规模严重受限，不适合工业化大生产。如专利WO9523798(中国同族CN1075812A)报道以阿瑞匹坦为原料经过膦酰化反应得到阿瑞匹坦的磷酰二苄酯，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经过钯碳加氢还原成盐制备福沙匹坦双葡甲胺。专利WO2006010110(中国同族CN101056672A)对专利WO9523798路线进行了改进，用甲醇处理得到的阿瑞匹坦磷酰二苄酯得到阿瑞匹坦的磷酰单苄酯，但仍需要经过钯碳催化加氢制备福沙匹坦双葡甲胺。

发明内容

本申请提出了一种新颖、简单、高效的制备福沙匹坦双葡甲胺的方法。该方法包括以下步骤：中间体II或中间体III在钯催化剂和三乙基硅烷作用下脱除苄氧基，并与N-甲基-D葡糖胺成盐，从而制备得到福沙匹坦双葡甲胺。

其中，R独立地选自氢原子、C_1～4烷基、卤原子、氰基、三氟甲基，优选氢原子；所述C_1-4烷基优选甲基、乙基、丙基、丁基；所述卤原子选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

具体地，本申请所述福沙匹坦双葡甲胺的制备方法包括以下步骤：

(1)将中间体II或III、钯催化剂、N-甲基-D葡萄胺、三乙基硅烷加入反应溶剂中，搅拌反应，过滤去除钯催化剂，加入反溶剂I中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福沙匹坦双葡甲胺粗品；

(2)将步骤(1)所得粗品溶于甲醇中，所得溶液加入到反溶剂II中，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福沙匹坦双葡甲胺；

其中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇，或者甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种与水组成的混合溶剂；所述钯催化剂选自钯碳、氢氧化钯；反溶剂I、反溶剂II独立地选自异丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚。

步骤(1)中，钯催化剂与中间体II或III的质量投料比为0.1～1：1，优选0.1～0.3：1；N-甲基-D葡萄胺与中间体II或III的摩尔投料比为2～3：1；三乙基硅烷与中间体II或III的摩尔投料比为1～6：1，优选2～4：1；反应溶剂与与中间体II或III的体积质量比为5～20：1，单位：ml/g；反溶剂I与与中间体II或III的体积质量比为25～60：1，单位：ml/g。

步骤(1)中搅拌反应的时间为1～6h，反应温度为0～60℃，优选20～40℃；析晶搅拌时间为10～60min；搅拌析晶的温度为10～50℃，优选20～40℃。

步骤(2)中甲醇与福沙匹坦双葡甲胺粗品的投料比为5～20：1，单位：ml/g；反溶剂II与福沙匹坦双葡甲胺粗品的投料比为25～60：1，单位：ml/g。

步骤(2)的析晶搅拌时间为10～60min；析晶温度为10～50℃，优选20～40℃。