[发明专利]一种替西罗莫司脂质体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种替西罗莫司脂质体及其制备方法，本发明的配方为替西罗莫司、磷脂、PEG化磷脂，进一步还可含有胆固醇、稳定剂，冻干保护剂，本发明针对替西罗莫司特有的理化性质，对处方组成与制备工艺进行了匹配性研究，研发了一种安全、质量稳定、制备工艺简单、可工业化生产的替西罗莫司脂质体，优选为冻干粉针剂，该制剂克服了现有制剂安全性、稳定性差等缺点，对替西罗莫司在抗肿瘤领域的进一步研究与应用奠定了坚实的基础。

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种替西罗莫司脂质体及其制备方法。

背景技术

替西罗莫司(英文名，Temsirolimus)是西罗莫司的42-双羟甲基丙酸酯，其 结构式如下。替西罗莫司几乎不溶于水，且为非电解质，无法通过pH调节、成 盐等方法增加其溶解度。虽然在一些药学上可接受的有机溶剂(如乙醇、丙二醇、 聚乙二醇等)中溶解性较好，但是几乎都存在易氧化降解、内酯环裂解等化学稳 定性问题；另一方面，将替西罗莫司溶于上述有机溶剂中，临床使用时无法直接 使用0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液等水溶液稀释，否则会析出沉淀，无法供 临床使用。由于上述诸多原因，使替西罗莫司成药具有较大的难度。

研究表明，替西罗莫司在体内和体外模型中对肿瘤生长均表现出显著的抑制 作用，而非细胞毒性，它可以延迟肿瘤的发展时间或肿瘤复发时间。其作用机理 与西罗莫司类似，与胞质蛋白FKBP结合并形成复合体，从而抑制酶mTOR(雷 帕霉素的哺乳动物靶点)。mTOR激酶活性的抑制使得多个信号传导路径被抑制， 包括细胞因子刺激的细胞增殖、mRNA对多种关键蛋白的翻译(这些蛋白调节 细胞周期的G1期)和IL-2诱导的转录，从而抑制细胞周期从G1到S期的过程， 替西罗莫司这种对G1到S期阻滞的作用机理对于抗癌药物是一种新机理。

由于在肿瘤抑制方面的优势，替西罗莫司是第一个被美国FDA批准上市的 抗肿瘤的mTOR抑制剂，用于晚期肾细胞癌治疗的孤儿药。惠氏公司通过采用 大量的有机溶媒以解决替西罗莫司溶解性问题，同时采用含吐温80、有机溶剂 的特定稀释剂，以解决直接用水溶液稀释药物析出的问题，从而研制了一种替西 罗莫司的两瓶装制剂，包括替西罗莫司浓缩液和稀释剂美国FDA 于2007年5月批准其上市，用于晚期肾癌，欧盟批准其用于至少具有三个以上 预后危险因子的晚期肾癌的一线治疗。该制剂中，替西罗莫司浓缩液组成为替西 罗莫司、无水乙醇、dl-α-生育酚、丙二醇、无水柠檬酸；稀释剂组成为吐温80、 聚乙二醇400、无水乙醇。但是该制剂也存在诸多缺点：①该制剂中含有大量有 机溶媒，用于静脉给药具有较大的刺激性；②该制剂含有吐温80，可能产生过 敏反应，说明书中明确指出，给药前须给予抗组胺剂；③该制剂与输液器具相容 性较差，由于其中含有吐温80，能够溶解出输液袋及输液管路中所含的增塑剂 (邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯)；④该制剂为两瓶装制剂，必须首先采用专用稀 释剂稀释，再用生理盐水稀释，否则会产生沉淀，这种两步稀释法操作繁琐，也 增加了二次污染的风险。