[发明专利]2-((4R,6S)6溴甲基2氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法有效

专利信息
申请号: 201710380639.0 申请日: 2017-05-25
公开(公告)号: CN107188880B 公开(公告)日: 2020-10-30
发明(设计)人: 陈芬儿;黄关欣;黄则度;彭海辉;熊方均 申请(专利权)人: 复旦大学
主分类号: C07D319/06 分类号: C07D319/06
代理公司: 上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人: 陆飞;陆尤
地址: 200433 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 甲基 二氧 乙酸 制备 方法
【说明书】:

本发明属于化工合成技术领域,具体为一种2‑((4R,6S)‑6‑溴甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的制备方法。2‑((4R,6S)‑6‑溴甲基‑2氧代‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的是制备他汀类降血脂药的关键手性中间体。本发明以3‑((取代氧甲酰)氧)‑5‑己烯酸酯为原料,在二氧化碳的氛围下经次氯酸酯以及溴盐在有机溶剂中进行溴代环化反应,得到2‑((4R,6S)‑6‑溴甲基‑2‑氧代‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯。本发明方法原料易得,条件温和,操作简便,成本低廉,原子经济性好,且副产物少,便于工业化生产。

技术领域

本发明属于化工合成技术领域,具体涉及一种2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。

背景技术

2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯是一种化工合成中间体,可用于他汀类降血脂药物的合成。其结构式如(I)所示:

式中,R为C1-C8烷基或环烷基,单取代或多取代芳基或芳烷基。

中国专利(CN104356109)披露了以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯为原料,在溴代试剂和碱的作用下进行溴代环化反应制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)的方法。

该方法除生产80%左右目标产物(I)外,还会生成约20%左右的双键二溴加成副产物,不利于工业应用。

中国专利(CN106588865)同样以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯为原料,在溴盐和氧化剂的作用下进行溴代环化反应制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)。

该方法避免了二溴副产物的形成,具有一定的技术优势,但该方法的主要缺陷在于其起始原料中的取代氧甲酰基保护基合成繁琐,保护基分子量较大,且反应后脱除成为废弃物,成本高,原子经济性差。

因此有必要开发更为高效,低成本,原子经济性好的2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的工业生产技术。

发明内容

为克服现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低廉、污染减少的制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)的新方法。

本发明提供的制备2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I)的方法,以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯(II)为原料,在二氧化碳的氛围下经次氯酸酯以及溴盐在有机溶剂中进行溴代环化反应,得到2-((4R,6S)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(I);

其合成路线如下所示:

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