[发明专利]一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲基‑5‑氟苯甲酸的制备方法，所述方法包括将2‑X‑4‑氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂，并使得到的格氏试剂转化得到2‑甲基‑5‑氟苯甲酸；其中X选择氯、溴或碘。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法。

背景技术

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。Clovis Oncology公司在研的卵巢癌治疗药物Rucaparib获得FDA的突破性治疗药物资格，这款药物通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶类(PARPs)而发挥作用，它可以阻碍能使癌症在全身扩散的某些基因突变的发生。FDA授予Rucaparib突破性治疗药物标签涵盖其用于治疗既往接受二线治疗药物失败的BRCA突变晚期卵巢癌患者。2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯是Rucaparib抗癌药物的重要中间体，通常2-甲基-5-氟苯甲酸可作为制备它的起始物。

因此，本领域迫切需要提供一种获得2-甲基-5-氟苯甲酸的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法，继而获得2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯。

在本发明的第一方面，提供了一种2-甲基-5-氟苯甲酸的制备方法，所述方法包括将2-X-4-氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂，并使得到的格氏试剂转化得到2-甲基-5-氟苯甲酸；其中X选择氯、溴或碘；所述转化是将得到的格氏试剂与二氧化碳反应后与酸溶液混合得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

在另一优选例中，所述转化是将得到的格氏试剂和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相，直接脱除溶剂而得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

在另一优选例中，所述转化包括步骤：

(a)将得到的格氏试剂和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相；

(b)将有机相、有机溶剂2和碱溶液混合、分层，得到水相；和

(c)将水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。

在另一优选例中，所述酸溶液为无机酸的水溶液，以溶液的总体积计，其中的无机酸的含量为10-15v/v％；所述的碱溶液为无机碱的水溶液，以溶液的总体积计，其中的无机碱的含量为5-15v/v％；所述无机酸选自盐酸、硫酸，磷酸；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

在另一优选例中，有机溶剂1选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；所述有机溶剂2选自甲苯、二氯甲烷、二甲苯或甲基叔丁基醚。

在另一优选例中，步骤(a)和(c)中与酸溶液混合使pH 1-2。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(i)将2-X-4-氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂；

(ii)将格氏试剂与二氧化碳反应，得到羧酸盐；和

(iii)将得到的羧酸盐和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相，脱除溶剂得到2-甲基-5-氟苯甲酸；

或包括步骤：

(1)将2-X-4-氟甲苯与镁屑反应生成格氏试剂；

(2)将格氏试剂与二氧化碳反应，得到羧酸盐；

(3)将得到的羧酸盐和酸溶液混合、分层后用有机溶剂1萃取得到有机相；

(4)将有机相、有机溶剂2和碱溶液混合、分层，得到水相；和

(5)将水相和酸溶液混合后得到2-甲基-5-氟苯甲酸。