[发明专利]一种利福霉素‑异烟肼杂合药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，涉及一种利福霉素-异烟肼杂合药物及其制备方法。

背景技术

利福霉素是1975年由意大利LePetti公司等发现的，他们从法国土壤中分离的地中海链丝菌产生得到利福霉素类抗菌素，分为A,B,C,D,E五种类型，其中主要成分为B，后来又在产生菌种的发酵液中发现了利福霉素O,S,SV。利福霉素类抗生素具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄利福霉素类抗生素色葡萄球菌的作用都很强。对某些革兰氏阴性菌也有效，临床多与其他抗结核病药物合用治疗各型结核病和治疗耐药金黄色葡萄球菌的严重感染，还用于治疗麻风病。对细菌的作用主要为抑制细菌细胞RNA聚合酶，作用于抑制的RNA合成，它可进入细胞内起杀菌作用，对大型病毒有抑制作用。

美国的罗斯公司和施贵宝公司和西德的拜耳公司的研究人员分别独立地发现了异烟肼有极强的抗结核菌的活性。异烟肼具有杀菌力强、选择性高、副作用少的优点。它的灭菌特性在于：它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。异烟肼单用易产生耐药性，合理联合多种抗结核药物治疗结核病，可以提高疗效，降低毒性，并可延缓甚至预防结核分支杆菌耐药性的产生。

杂合药物的研究方式是将两种药物的药效结构单元拼接在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，分子中的两类化学结构各自与不同的靶标结合，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。利福霉素-异烟肼杂合药物可以同时作用于不同的受体，杂合药物的活性更强，作用位点多，具有专一性，副作用较少，不易产生耐药性，其开发前景广阔。但一般杂合药物制作方法较困难，后处理较复杂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种可用作抗生素的利福霉素-异烟肼杂合药物。这种杂合物能提高对结核杆菌的活力抑制并减少或克服它的耐药性，增强疗效。

本发明的另外一个目的是提供利福霉素-异烟肼杂合药物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种利福霉素-异烟肼杂合药物，它由以下方法制备得到：将利福霉素钠酸化后与N,N-二羟甲基叔丁胺发生环和反应合成噁嗪利福霉素，然后将噁嗪利福霉素与哌嗪和异烟肼发生缩合反应，得到利福霉素-异烟肼杂合药物。

本发明还提供上述利福霉素-异烟肼杂合药物的制备方法，其具体步骤如下：

1)合成噁嗪利福霉素：将利福霉素钠溶于溶剂中，得到利福霉素钠溶液，加入浓硫酸对利福霉素钠进行酸化，待溶液变为深红色后升温至35-50℃，缓慢滴加N,N-二羟甲基叔丁胺，滴加完毕后继续环合反应，反应结束后冷却至室温，用冰乙酸水溶液析出沉淀物，将沉淀物过滤、水洗、干燥得到噁嗪利福霉素；

2)合成利福霉素-异烟肼杂合药物：将步骤1)所得噁嗪利福霉素溶于无水乙醇得到噁嗪利福霉素溶液，然后向所述噁嗪利福霉素溶液中加入哌嗪和异烟肼，升温至55-60℃进行缩合反应，反应结束后后处理得到福霉素-异烟肼杂合药物。

按上述方案，步骤1)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述利福霉素钠溶液浓度为0.02-0.08g/mL。

按上述方案，步骤1)所述浓硫酸浓度为95-98％，其中硫酸与利福霉素钠摩尔比为1:2-4。

优选的是，步骤1)所述N,N-二羟甲基叔丁胺与利福霉素钠质量比为0.2-0.4:1。

按上述方案，步骤2)所述噁嗪利福霉素溶液浓度为0.03-0.08g/mL。

按上述方案，步骤2)所述噁嗪利福霉素与哌嗪和异烟肼的质量比为20-30:2-4:1。

本发明还包括包含上述的利福霉素-异烟肼杂合药物的药物组合物。

以及上述利福霉素-异烟肼杂合药物用于治疗结核病的用途。

本发明制备利福霉素-异烟肼杂合抗结核药物是以利福霉素钠为原料，合成路线如下：

利福霉素类的母核结构为27个碳的大环内酰胺，环中含一个萘环，结构式如下：