[发明专利]一种单烷基取代苯胺的α‑氰化方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种仲胺直接氧化氰化合成α-氨基腈化物的方法。

背景技术

氰基作为有机合成中重要的合成子，可作为其它众多的官能团的前体。氰基在化工工业、农药、功能材料、颜料和香料等领域应用广泛。特别地，在医药行业中，氰基基团被广泛用于小分子药物的结构修饰，取代氰基的策略已经成为化合物结构优化的重要合成策略之一。另外，氰基是卤素、羰基等官能团的生物电子排体，能够增强药物小分子和靶标蛋白之间的作用，因此被广泛应用于医药和农药的结构修饰中，例如依曲韦林、氰美马嗪、比卡鲁胺等。自从1850年，Strecker报道了醛、氨气和氰化氢三组分生成α-氨基腈化物的方法后，α-氨基腈一直备受关注，其作为常用的转化支架，广泛存在于许多生物活性分子和天然产物中，在有机合成中发挥着重要作用。α-氨基腈可以构建生物活性化合物和功能材料，如α-氨基羰基化合物，α-氨基酸，邻二胺，咪唑和噻二唑等。α-氨基腈水解生成α-氨基酸的方法是目前实验室和工业上最直接的方法。此外，由于其在化学和生物学方面的杰出表现，并可构建潜在的手性中心，α-氨基酸具有极大的生物和经济重要性。例如，具有抗菌、抗肿瘤活性的天然产物沙弗拉霉素A(Saframycin A)和其Lahadinine A中就含有α-氨基腈的结构。

目前，单烷基取代苯胺的α-氰化方法主要可分为四类：1)Strecker反应；2)金属催化碳氢键氧化氰化；3)无金属参与氧化氰化；4)还原氰化方法。除了经典的Strecker反应以外，胺类的直接氧化氰化反应生成α-氨基腈是目前最常见的方法。当前，三级胺的催化氧化氰化的报道较多，特别是N，N-二甲基苯胺和四氢异喹啉的衍生物在金属催化或非金属催化下氧化生成亚胺离子，然后氰化试剂对其亲核进攻得到α-氨基腈化物。然而，二级胺的氧化氰化生成α-氨基腈的报道较少，Chen小组在2014年(Tetrahedron Lett.2014，55，232-234)采用对甲氧基保护的N-苄基苯胺为原料，三甲基硅氰为氰化试剂，乙腈为溶剂，钒为催化剂，过氧化氢叔丁基为氧化剂，在23℃下加热反应24h。该反应条件温和，对于二级胺的普适性较好，产率较高，但该方法仍然存在着以下不足之处：

(1)只报道了对甲氧基苯胺的底物，未对其他底物进行考察。

(2)该方法的反应时间过长，从而增加生产成本，不利于工业化生产。

(3)该反应使用钒的络合物作为催化剂，由于催化剂成本较高，不适用于工业的大量生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有的二级胺的催化氧化氰化的方法的不足之处，提供一种新的合成方法。本方法采用价格低廉、低毒、易得的二价铁作为催化剂，过氧化氢叔丁基作为氧化剂，高效地实现了各种芳香族、脂肪族和杂环取代的苯胺类的二级胺底物与三甲基硅氰的催化氧化氰化反应。本方法反应条件温和，利用丰富、低毒的铁作为催化剂，环境友好；同时对生产设备要求低，工艺简单，制备反应生产安全，容易操作，反应时间短，有利于工业化。

实现本发明目的的技术方案是：一种单烷基取代苯胺的α-氰化方法，以各种芳香族、脂肪族和杂环取代的苯胺类的二级胺为原料，三甲基硅氰作为氰化试剂，二价铁作为催化剂，过氧化氢叔丁基作为氧化剂在溶剂中反应3～7小时后经浓缩、提纯的简单工艺而得成品。其具体方法步骤如下：

(1)进行单烷基取代苯胺的α-氰化

以二级胺为原料，三甲基硅氰作为氰化试剂，二价铁作为催化剂，过氧化氢叔丁基作为氧化剂，按照二级胺毫摩尔∶三甲基硅氰毫摩尔∶二价铁毫摩尔∶过氧化氢叔丁基之比为1∶(1.5～3.5)∶(0.03～0.15)∶(1.0～3.0)的比例，在反应器中先加入二级胺、二价铁，在溶剂搅拌下，再依次加入三甲基硅氰、过氧化氢叔丁基，加毕，在25℃～80℃下，持续搅拌进行催化氧化氰化反应3～7小时，就制备出α-氨基腈化物的反应液。

所述二级胺为各种芳香族、脂肪族和杂环取代的苯胺类的二级胺衍生物；所述溶剂为二甲亚砜、乙腈、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯中的一种；所述二价铁为二茂铁、氯化亚铁、硫化亚铁、三氟甲磺酸亚铁、七水硫酸亚铁中的一种。

(2)进行产品浓缩、纯化

第(1)步完成后，对第(1)步制备出的α-氨基腈化物的反应液，用饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取至有机相没有产物，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤。然后旋转蒸发浓缩，收集浓缩液。浓缩液经硅胶柱层析分离，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产品。