[发明专利]一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法

权利要求书

1.一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，包括步骤如下：

(1)将叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸、二环己基碳二亚胺(DCC)溶于有机溶剂A中，室温搅拌10-30分钟，得混合液B；将外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃溶于有机溶剂C中，得混合液D；室温搅拌下，向混合液B中滴加混合液D，滴加完毕后室温反应10-13小时；经减压过滤，得到的滤液经旋蒸，得构型为(R_p,S)和(S_p,S)中间体的混合物；

所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯乙烷中的一种；

所述有机溶剂C和有机溶剂A相同；

(2)室温下，利用柱层析分离的方法将步骤(1)得到的混合物进行分离，分别得到构型为(R_p,S)和(S_p,S)的中间体粗品；室温下，分别经重结晶提纯，得到构型为(R_p,S)和(S_p,S)的中间体；

(3)将步骤(2)得到的构型为(R_p,S)或(S_p,S)的中间体溶于酸的水溶液中，得混合液E；在加热回流条件下进行酸解反应；经旋蒸除去大部分的水，加入碱的水溶液调pH为7，室温搅拌10-30分钟；经有机溶剂F萃取、旋蒸除去有机溶剂F，并经过柱层析分离，得到S_p-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃或R_p-4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃；所述有机溶剂F为二氯甲烷或乙酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)中所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.1。

3.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)混合液B中所述叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的浓度为0.1～0.4g/mL。

4.根根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)混合液D中所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的浓度为0.1～0.2g/mL。

5.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(1)中所述外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃和叔丁氧羰基保护的L-脯氨酸的质量比为1:1.2～1.5。

6.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(2)中所述柱层析分离方法中，固定相为硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为10～15:1。

7.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)混合液E中所述构型为(R_p,S)或(S_p,S)的中间体的浓度为0.02～0.03g/mL。

8.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸的水溶液的摩尔浓度为5～6mol/L；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种。

9.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸解反应时间为3～4h，酸解反应的温度为100-110℃。

10.根据权利要求1所述的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱的水溶液的质量浓度为40～50％；所述碱为NaOH或KOH。