[发明专利]一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法

说明书

本发明提供一种4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的拆分方法，利用叔丁氧羰基保护的L‑脯氨酸和外消旋的4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃生成构型为(R_p,S)和(S_p,S)中间体的混合物，利用(R_p,S)和(S_p,S)中间体的物理性质差异(极性差异)，使用柱层析将其分离后，经重结晶提纯，然后通过酸解得到高光学纯的S_p‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃和R_p‑4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃。本发明所使用的拆分试剂廉价、无毒，拆分操作步骤简单，而且能够获得比较好的收率和高的光学纯度，适合光学纯4‑氨基‑12‑溴[2.2]对环蕃的大量制备。

技术领域

本发明涉及一种4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法，属于有机化合物的制备领域。

背景技术

面手性类的配体在不对称催化领域有着广泛的应用，而[2.2]对环蕃类的面手性配体因其独特的骨架结构，具有更容易构建手性环境以达到更好的立体控制的性能，使得此类配体受到科研工作者们的青睐，在不对称催化这一领域有着举足轻重的地位。其中，4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃是典型代表，由于[2.2]对环蕃特殊的骨架结构使得4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃具有面手性，其R_p，S_p异构体的结构为：

至今，已有很多文献报道4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的面手性配体及其衍生物在催化领域的应用。如，利用光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃衍生的氟代三氮唑卡宾铜催化α,β-不饱和酮的不对称硼加成反应，能够获得收率为99％和对映选择性为99％的硼化产物(Tetrahedron:Asymmetry，2017，28，54–61)；又如利用一种由光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃衍生的三氮唑卡宾催化无金属的芳香醛的硅烷化反应，取得了不错的结果(Org.Biomol.Chem.,2017,15,3202–3206)；再如，利用光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃衍生的三氮唑卡宾与金属铜源形成卡宾金属配合物后催化N-对甲苯磺酰苯甲醛亚胺的不对称硅加成反应，取得了99％的收率和98％的ee值(Org.Chem.Front.,2016,3,1725–1737)。由此看来，对4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃异构体的有效拆分，是光学纯的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃应用于催化领域的重要前提。

目前，现有技术中已有对手性有机物进行拆分的报道。如，中国专利文献CN103664896 A公开了一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，该发明采用Boc-L-脯氨酸(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸)与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并进行构型转换，制得S型醇1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，总收率为76％；但该发明采用Boc-L-脯氨酸(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸)与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，所用原料较多，成本较高，且收率不高；又如，中国专利文献CN102775314 A公开了一种反式-(1R，2S)-2-(3，4－二氟苯基)环丙胺的制备方法，该发明中采用N-保护脯氨酸，在缩合剂和催化剂的作用下将消旋的氯代苯乙醇进行拆分，得到手性氯代醇；然后经过一系列反应得到目标化合物；该发明所使用的拆分方法得到的手性氯代醇的收率为40％，收率较低，且所用原料多，成本较高。

并且，目前现有技术中未有关于拆分外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃方法的报道。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种外消旋的4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的拆分方法。所使用的拆分试剂廉价、无毒，拆分操作步骤简单，而且能够获得比较好的收率和高的光学纯度，适合光学纯4-氨基-12-溴[2.2]对环蕃的大量制备。