[发明专利]一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途。

背景技术

间氨基苯乙炔是合成盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)及盐酸埃克替尼(Icotinib Hydrochloride)的关键中间体。其结构式为：

目前已有一些间氨基苯乙炔合成方法的文献和专利报道。US5902902及US20060224016直接以间卤代苯胺为起始原料，在催化剂作用下，与保护的乙炔发生Sonogashira偶联反应，随后脱保护即得间氨基苯乙炔。其中，US5902902的催化剂用量较低，为卤代苯胺摩尔量的0.9％，其Sonogashira偶联收率仅为70％；US20060224016的催化剂用量更低，仅相当于底物的0.27％，但是其Sonogashira偶联收率仅为75％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是合成间氨基苯乙炔过程中降低催化剂用量时，Sonogashira偶联收率低。本发明提供了一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途，还提供了一种通过筛选催化剂组合、反应温度及反应溶剂制备间氨基苯乙炔及其盐的方法。

本发明制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，它包括如下组分：钯催化剂和如下式(I)所示的含铜催化剂：

其中，R1、R2、R3、R4单独选择1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基；

为两个磷原子的联接官能团，选自1～14个碳的直链或支链烷基、1～14个碳的联环烷基、联苯基、二茂铁基、联萘基、二甲基氧杂蒽基、吩嗪基、双环[2.2.1]-庚-5-烯基；

X为阴离子。

优选地，所述钯催化剂选自选自醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三-t-丁基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化钯、双(乙腈)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三苯基膦醋酸钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、1,2-二(二苯基膦乙烷)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、三苯基膦醋酸钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。

优选地，所述式(I)所示化合物中，为双齿膦配体，所述双齿膦配体选自2，4-双(二苯基膦基)戊烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联环戊烷、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2,3-双(二苯基膦基)丁烷、4,5-双-[(二苯基膦基)甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷、1,2-双(邻茴香基苯基膦基)乙烷、2,2’-双(二苯基膦基)联苯、1,4-二(二苯基膦基)丁烷、1,2-二(二苯基膦基)乙烷、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁、二(二苯基膦基)甲烷)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)双环[2.2.1]-庚-5-烯、2,2’-二(二对甲苯基膦)-1,1’-联苯、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪；

所述式(I)所示化合物中，阴离子选自卤素、醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根，所述卤素为氯、溴、碘。

其中，所述组合物还包含碱，所述碱为有机碱或无机碱；

所述有机碱选自甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、N,N-二环己基胺，优选二甲胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、正丁胺、二正丁胺、N,N-二环己基胺；

所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。