[发明专利]脂肪酸修饰的LDV衍生物，其合成，活性和应用

说明书

本发明脂肪酸修饰的LDV衍生物，其合成，活性和应用，公开了结构式为CH₃(CH₂)_nCO‑Leu‑Asp‑Val(n＝6,8,10,16)的化合物,公开了它们的制备方法,公开了它们的抗血栓活性,公开了它们的抗炎活性,因而本发明公开了它们在制备抗血栓药物和抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及结构式为CH₃(CH₂)_nCO-Leu-Asp-Val(n＝6,8,10,16)的化合物,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗血栓活性,涉及它们的抗炎活性,因而本发明涉及它们在制备抗血栓药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓性疾病例如心肌梗塞和缺血性中风严重威胁人类健康。动脉血栓性疾病的发病率随年龄增长呈指数态增加。我国人口的老龄化趋势使得动脉血栓性疾病对人民健康的威胁尤其严重。至少有一半血栓的形成与白细胞粘附有关。同样，许多炎症应答与白细胞粘附有关。从而血栓形成与炎症应答相互关联。于是，发明可口服的具有抗动脉血栓形成和抗炎双重作用的药物一直是新药研究的重要领域之一。虽然Leu-Asp-Val(LDV)能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，但是并不知道LDV具有抗肿瘤作用和抗白细胞粘附作用。申请人曾经用LDV修饰5- 氟尿嘧定，并使5-氟尿嘧定抗肿瘤的有效剂量降低15倍(即从150μmol/kg降至15μmol/kg)。发明人还曾经发现LDV抑制SACC-LM细胞侵袭的有效浓度为1μM。发明人在反复探索的基础上，发现将LDV与脂肪酸CH₃(CH₂)_nCO₂H偶联形成的CH₃(CH₂)_nCO-Leu-Asp-Val(n＝ 6,8,10,16)在很低的口服剂量同时具有抗血栓和抗炎作用。基于这个发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供结构式为CH₃(CH₂)_nCO-Leu-Asp-Val(n＝6,8,10,16)的化合物。

本发明的第二个内容是提供结构式为CH₃(CH₂)_nCO-Leu-Asp-Val(n＝6,8,10,16)的化合物的合成方法，该方法包括:

(1)Boc-Asp(OBzl)与Tos·Val-OBzl缩合得Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(2)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(3)CH₃(CH₂)_nCO₂H,其中n＝6,8,10和16,与Leu-OBzl缩合得CH₃(CH₂)_nCO-Leu-OBzl；

(4)CH₃(CH₂)_nCO-Leu-OBzl氢解脱苄得CH₃(CH₂)_nCO-Leu；

(5)CH₃(CH₂)_nCO-Leu与Asp(OBzl)-Val-OBzl缩合得CH₃(CH₂)_nCO-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；