[发明专利]大黄素甲醚及其衍生物的微囊、其制备方法和用途

权利要求书

1.一种肠溶制剂，包含作为活性成分的式I所示的大黄素甲醚或其衍生物，和药学上可接受的辅料；

优选地，所述肠溶制剂选自肠溶微囊、肠溶片或肠溶胶囊；

其中，所述微囊包含作为活性成分的式I所示的大黄素甲醚或其衍生物，和作为囊材的海藻酸钠-壳聚糖；

其中，R₁、R₄彼此独立地代表无取代或被一个或多个R_a取代的下列基团：烷基、烷基氧基；

R₂、R₃彼此独立地代表H，无取代或被一个或多个R_a取代的下列基团：烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磷酰基；

每一个R^a彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NR^dR^eR^f、-C(O)OR^g、-S(O)₂OR^g；

R^d、R^e、R^f彼此独立地选自H，无取代或被一个或多个R^b取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

R^g独立地选自H，无取代或被一个或多个R^b取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；

每一个R^b独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；

优选地，R₁和R₄为甲基，R₂和R₃为H；

优选地，所述微囊的平均粒径可为120～3000μm，例如1000～1800μm，如1400～1800μm，如是约1574～1722μm；

优选地，所述微囊的载药量可以为10～30μg/g，优选为12-20μg/g，例如为14.23μg/g、20.14μg/g或12.58μg/g；

优选地，所述微囊对药物例如大黄素甲醚的包封率可以为60％以上，例如为65％～75％。

2.如权利要求1所述的肠溶制剂，其中所述肠溶制剂是肠溶微囊；

所述肠溶制剂可以是具有抗肿瘤活性的肠溶制剂，优选具有广谱抗肿瘤活性的肠溶制剂；

所述肿瘤可以是选自下列的一种或多种癌症：肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、鼻咽癌、胃癌、口腔上皮癌或慢性髓系白血病。

3.如权利要求1或2所述肠溶制剂的制备方法，包括：

1)将式I所示的大黄素甲醚或其衍生物的油相溶液，与海藻酸钠的水相溶液混合，制备乳液；

2)将步骤1)所得的乳液与CaCl₂溶液混合，搅拌，过滤，洗涤，得到湿微囊；

3)将湿微囊投入壳聚糖溶液中孵化，洗涤，干燥，得到所述肠溶制剂。

4.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤1)中：

大黄素甲醚或其衍生物的油相溶液可通过将大黄素甲醚或其衍生物与鱼肝油混合，超声助溶得到；

海藻酸钠的水相溶液可通过将海藻酸钠与水混合得到；

例如，可以通过将油相溶液加入水相溶液中，搅拌形成乳液；

优选地，所述大黄素甲醚及其衍生物的质量(g)与鱼肝油的体积(mL)比为(50～70):1，例如(55～60):1；

优选地，所述海藻酸钠水溶液的浓度可以为0.5～10质量％，如1～3质量％，例如2质量％；

优选地，所述水相溶液与油相溶液的水油相体积比可以为2～50:1，如8～10:1，如9:1；

优选地，将油相溶液加入水相溶液中时，可以在5～40℃下进行，例如10～30℃下进行，如15～25℃(如室温)下进行。