[发明专利]大黄素甲醚及其衍生物的微囊、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及大黄素甲醚及其衍生物的微囊、其制备方法和用途。

背景技术

中药大黄为蓼科植物药用大黄(Rheum offcinale Baill)、掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheum tanguticum Maxim.ex Balf)的干燥根和根茎。大黄性寒、味苦，具泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄的作用。大黄还可以用于实热积滞便秘、血热吐衄、目赤咽肿、痈肿疔疮、肠痈腹痛、瘀血经闭、产后瘀阻、跌打损伤、湿热痢疾、黄疸尿赤、淋证、水肿；、外治烧烫伤等。酒大黄善清上焦血分热毒，熟大黄泻下力缓泻火解毒，大黄炭凉血化瘀止血。

通过现代分离及分析手段，人们发现大黄药理活性的主要成分为蒽醌类衍生物，包括芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚及大黄酸等，其中大黄素甲醚是大黄中的主要有效成分之一。大黄素甲醚别名朱砂莲乙素、非斯酮、1,8-二羟基-3-甲氧基-6-甲基蒽醌，分子式是C₁₆H₁₂O₅，为金黄色针状结晶，熔点为203℃～207℃，几乎不溶于水，微溶于冷乙醇，易溶于沸乙醇，溶于苯、氯仿、乙醚、丙酮、冰醋酸、氢氧化钠及热碳酸钠溶液，极微溶于石油醚。

大黄素甲醚结构式

大黄素甲醚的药理学活性已引起学者们的广泛关注。据报道，大黄素甲醚能使模型组血清ALT、AST及TNF水平下降，病理组织改变有所减轻，从而起到对大鼠急性肝损伤的保护作用。另有研究表明大黄素甲醚可减轻脑缺血再灌注损伤。此外，大黄素甲醚还对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、链球菌和痢疾杆菌等多种细菌均有抑制作用。

大黄素甲醚口服时的生物利用度低，药物吸收差，为此在临床应用上具有一定的局限性。因此，亟需开发患者依从性好、性能稳定且药物特性得以保持的大黄素甲醚药物剂型，从而有利于发挥该药物的疗效，改善治疗效果，并达到降低毒副作用的效果。

发明内容

为改善现有技术中存在的问题，本发明提供一种肠溶制剂，包含作为活性成分的式I所示的大黄素甲醚或其衍生物，和药学上可接受的辅料；

优选地，所述肠溶制剂选自肠溶微囊、肠溶片或肠溶胶囊；

其中，所述微囊包含作为活性成分的式I所示的大黄素甲醚或其衍生物，和作为囊材的海藻酸钠-壳聚糖；

其中，R₁、R₄彼此独立地代表无取代或被一个或多个R_a取代的下列基团：烷基、烷基氧基；

R₂、R₃彼此独立地代表H，无取代或被一个或多个R_a取代的下列基团：烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷基磷酰基；

每一个R^a彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NR^dR^eR^f、-C(O)OR^g、-S(O)₂OR^g；

R^d、R^e、R^f彼此独立地选自H，无取代或被一个或多个R^b取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

R^g独立地选自H，无取代或被一个或多个R^b取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；

每一个R^b独立地选自卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；

优选地，R₁和R₄为甲基，R₂和R₃为H。

根据本发明，所述微囊的平均粒径可为120～3000μm，例如1000～1800μm，如1400～1800μm，具体实例可以是约1574～1722μm。

根据本发明，所述微囊的载药量可以为5～40μg/g，如10～30μg/g，优选为12-20μg/g。