[发明专利]精氨酸甘草甜素及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了新的化合物精氨酸甘草甜素的生产方法，该化合物可用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化，并改善肝功能异常。

技术领域

本发明涉及一种新的、可用于肝病治疗的药用组合物，具体是甘草甜素与精氨酸结合所成的盐。

背景技术

世界卫生组织公布的数据显示，全世界每年高达100多万人死于肝脏疾病。我国是肝病大国，肝病的发生率和死亡率均居世界首位。肝病发展到晚期将出现肝硬化和肝癌。肝病的发展是一个慢性渐进的过程，包括肝细胞变性、坏死→炎细胞浸润→肝纤维化、肝细胞结节状再生→反复交替→小叶结构、循环改造→肝变小变性变硬→肝硬化。早期肝脏疾病是可以逆转的，但是肝硬化一旦进入失代偿期就很难逆转了，因此对肝病早期进行药物干预，有望阻断肝硬化和肝癌的进程。

甘草甜素(glycyrrhizin，GC)是从传统中药甘草中提取的有效活性成分，其多种制剂已正式在临床上用于治疗肝脏疾病，如日本Minophagen药厂研制的“甘思荣片”(Glycyron)和复方甘草甜素注射液(商品名：美能)，主要用于慢性肝病及湿疹、皮炎、荨麻疹等过敏性疾病的治疗。研究表明甘草甜素具有抗炎、抗变态反应、抗生物氧化、调节免疫功能、阻止钙离子内流以及稳定溶酶体膜等多方面的药理作用，其中抗炎作用是甘草甜素抗肝损伤的主要机理(参见中国专利公开CN1381462A和CN1569005A)。研究发现对于早、中期，炎症和纤维化程度相对较轻的患者，甘草甜素抑制肝内纤维化增生的机制可能是通过抑制炎症反应，调节免疫及改善循环，减轻肝细胞变性坏死等因素而实现。

精氨酸(L-Arginine)是维持婴幼儿生长发育必不可少的氨基酸。它是鸟氨酸循环的中间代谢物，能促使氨转变成为尿素，从而降低血氨含量。

目前，所有的甘草酸或其盐的口服制剂均存在口服生物利用度低的问题，原因在于甘草酸遇水以后易形成分子聚合体。胃肠道内吸收较差，因此亟需开发具有高生物利用度的甘草酸类口服或注射制剂。

发明人出乎意料地发现，本发明的精氨酸甘草甜素药物组合物溶于水后形成澄清透明溶液，避免了甘草酸溶于水后形成分子聚合体的缺点，并解决了生物利用度低的问题。本发明的优点在于精氨酸甘草甜素化合物中的每种组分都对肝病有治疗作用。其中甘草甜素在临床主要用于急、慢性，迁延型肝炎引起的肝功能异常；对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用；L-精氨酸能够保护肝细胞，降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶，减少血内氨浓度，预防肝性脑病的发生。两种药物同时应用不仅能够解决甘草甜素遇水形成分子聚合体的缺点，而且能够发挥协同治疗肝病的作用。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种产品澄明度好，不形成分子聚合体的精氨酸甘草甜素口服制剂或注射制剂的药物组合物及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供制备精氨酸甘草甜素的工艺方法和精氨酸甘草甜素在制备治疗肝病药物中的应用。

本发明提供的精氨酸甘草甜素的化学结构式为：

上述技术方案提供的精氨酸甘草甜素复盐化合物中，甘草甜素部分具有两种差向异构体，即①18α，20β- 羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸精氨酸盐；②18β，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸精氨酸盐。

结合甘草甜素的结构和性质，经测定和分析，我们认为他们分别具有以下化学结构：

18α，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖醛酸精氨酸盐：