[发明专利]一种溴甲纳曲酮的精制方法

说明书

本发明公开了一种溴甲纳曲酮的精制方法，包括如下步骤：(1)低级烷醇和水的混合溶剂中加入稳定剂，搅拌溶解，混合均匀；(2)向步骤(1)所得到的混合物中加入溴甲纳曲酮粗品，混合均匀，升温至固体全部溶解，搅拌并保温；(3)热过滤，滤液转移至反应釜中搅拌降温，析晶；(4)过滤回收沉淀，烘干得溴甲纳曲酮精制品。该方法既不需要特别苛刻的氮气保护，同时操作又非常简单方便且批量放大到1～5kg时，样品质量仍能够与实验室相当。在此基础上，收率与文献报道相当，经过此工艺精制后的溴甲纳曲酮样品纯度能够达到99.5％以上，甚至能够达到99.8％以上。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体地，涉及一种溴甲纳曲酮的精制方法。

背景技术

溴甲纳曲酮(甲基纳曲酮、MNTX)是一种选择性μ阿片受体拮抗剂，作用于胃肠道阿片受体，能完全阻断或部分阻断吗啡类镇痛药物引起的肠道平滑肌松弛反应，从而能降低或者限制阿片类药物引起的便秘副反应。同时由于溴甲纳曲酮为一种季铵盐，无法透过血脑屏障，由于以上特点，使溴甲纳曲酮作为一种外周作用的阿片受体拮抗剂能够在不影响阿片类药物对中枢神经系统的镇痛作用前提下改善阿片类药物的便秘作用。

溴甲纳曲酮属于吗啡酮类衍生物，通过对溴甲纳曲酮的制备工艺路线和精制方案进行文献检索和调研可以发现，溴甲纳曲酮的制备都是以盐酸纳曲酮为原料，主要有两种策略，一是先游离再保护3位的羟基，保护后的中间体进行N-甲基化，甲基化完成后脱保护基，视情况决定是否需要进行阴离子交换得到溴甲纳曲酮粗品，后续再进行精制得到高纯度的样品；二是游离完后直接采用甲基化试剂进行甲基化，后续再进行精制得到高纯度的溴甲纳曲酮。普遍采用的甲基化试剂为溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等，无论采用何种甲基化试剂均有原料反应不完全，杂质多且杂质含量高等问题，因此，为了得到能够作为药用的高纯度的溴甲纳曲酮，精制纯化工艺就显得至关重要。

US4176186报道了采用离子交换树脂及多次柱层析的方法来纯化，但得到的样品仍有单杂含量高，难以满足药用标准要求的问题。

专利国际申请WO2004043964 A2改进了制备和纯化方法，但该工艺采用纳曲酮直接甲基化导致得到的样品中3-烷氧基杂质含量很高，后续采用在水溶液中进行强碱处理，氮气保护下，使溴甲纳曲酮3位羟基转化成钠盐，再用醇使钠盐沉淀，3-烷基化副产物留在溶液中达到去除目的，后续再将滤饼调酸得到溴甲纳曲酮，该方法主要存在两个问题，一是操作步骤极其繁琐；二是溴甲纳曲酮在碱性条件下的稳定性很差，对于氮气保护的要求非常高，否则3-位酚负离子情况下很容易导致自由基降解等一系列副反应，从而引起基因毒性杂质超标的风险，后续大生产过程中很难达到这么高要求的氮气保护效果。

专利国际申请WO2006127899 A2进一步做了改进，先将3位羟基做了保护再使用碘甲烷甲基化，降低了3-烷氧基杂质含量，后续采用离子交换树脂进行阴离子交换得到溴甲纳曲酮粗品。粗品在甲醇中进行重结晶，氮气保护，主要目的是为了除去S异构体杂质，对于其他杂质的去除并未提及(尤其对于高风险的基因毒性杂质)。

综上所述，目前溴甲纳曲酮的精制方法主要是在氮气保护条件下，采用醇或者醇和水的体系进行精制，先溶解，活性炭脱色后热过滤再降温析晶得到较高纯度的溴甲纳曲酮。经过本发明人的系统研究发现，按照上述公布的精制工艺进行纯化，并不能够得到期望质量的产品，精制工艺对于氮气保护的要求非常之高，残留的少量空气会对产品质量产生比较大的影响，尤其是偶联杂质(杂质1)和基因毒性杂质(杂质3)。随着批量的放大，该问题会突出得更为明显，当批量达到1～2kg时，即使采用氮气保护和溶剂脱气处理，按照上述的精制方法，杂质1含量能达到1％，杂质3 含量能够达到几百甚至数千个ppm，远远超过所能够接受的限度。同时，氮气保护装置和溶剂脱气装置在工业化生产中操作繁琐，设备成本高，因此，找到一条好的精制工艺来替代文献中的精制方法就显得非常必要，尤其是要解决氮气保护要求非常高的问题。

发明内容