[发明专利]一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化方法

说明书

本发明公开了格隆溴铵中间体2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸的纯化方法，包括：(1)将2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸粗品在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解后，冷却析晶，过滤得固体；(2)将步骤(1)得到的固体在甲苯中加热溶解后，冷却析晶，过滤得2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸固体。该方法能够有效地除去各种杂质，显著提高了产品的纯度，HPLC纯度大于98.0％，并最大限度的降低了2‑环戊基‑2‑羟基苯乙酸的损失，提高了收率，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸I的重结晶纯化方法。

技术背景

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见的呼吸系统疾病，其患病率和病死率呈逐年上升的趋势，每年受其困扰的人多达6亿。到2020年COPD将成为全球第三大致死疾病。

格隆溴铵作为一个新型长效抗胆碱能药物，能够产生更持久的支气管保护和支气管扩张作用，起效快，支气管扩张作用可持续24小时以上。格隆溴铵能够减少慢性阻塞性肺病患者的呼吸急促、病情恶化和急救药物的使用，有效改善肺功能，提高生活质量及运动耐受性。在中度至重度慢性阻塞性肺病患者中格隆溴铵显示有良好的安全性和耐受性。

2-环戊基-2-羟基苯乙酸是合成格隆溴铵的重要中间体,它的合成方法是：苯甲酰甲酸或苯甲酰甲酸酯与卤代环戊烷的格式试剂反应。该反应副产物较多，得到的粗品纯度低。

文献Org.Process Res.Dev.2012,16,1754-1769对2-环戊基-2-羟基苯乙酸的合成方法做了详细的阐述，杂质产生情况如下：

鉴于该反应的极限性，急需开发一种高效的2-环戊基-2-羟基苯乙酸精制纯化方法，并能够应用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效的格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸I的重结晶纯化方法，并能够显著提高2-环戊基-2-羟基苯乙酸的产品质量。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的重结晶纯化方法，包括以下步骤：

(1)用乙醇和水的混合溶剂重结晶，首先将2-环戊基-2-羟基苯乙酸I粗品在乙醇和水的混合溶剂中加热溶解后，冷却析晶，过滤得固体；

(2)进一步用甲苯重结晶，具体将步骤(1)得到固体在甲苯中加热溶解后，冷却析晶，过滤得2-环戊基-2-羟基苯乙酸I固体；

更进一步，上述的纯化方法，所述步骤(1)中乙醇和水的质量比为10:1～1:10，优选4:1～1:4；

更进一步，上述的纯化方法，其特征在于用乙醇和水混合溶剂重结晶时，加热溶解温度为35～85℃，优选50～80℃；

更进一步，上述的纯化方法，其特征在于用乙醇和水混合溶剂重结晶时，降温析晶温度为-10～25℃，优选-5～5℃；

更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中使用步骤(1)得到固体纯度不低于60％，更优选不低于70％；

更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中进一步重结晶时，使用步骤(1)得到的固体质量与甲苯溶液体积比为1:2～1:30g/ml，优选1:4～1:10g/ml；

更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中进一步用甲苯重结晶时，溶解温度为60～110℃，优选70～90℃；

更进一步，上述的纯化方法，其特征在于所述步骤(2)中进一步甲苯重结晶时，降温析晶温度为-10～25℃，优选-5～5℃；