[发明专利]一种抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑‑锌配合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑-锌配合物的制备方法。

背景技术

有机杂环化合物的合成与应用是近年来有机化学领域发展较快的一个分支，在医药、农药的研制开发中占有十分重要的地位。作为一类重要的杂环化合物，邻二氮杂茂类化合物在医药、农药中都起着举足轻重的作用。吡唑类衍生物具有作用广谱、药效强烈等特点，已经受到越来越多的关注。在医药领域里，邻二氮杂茂类化合物对包括癌症、哮喘、关节炎在内的许多疾病具有疗效；在农药领域里，邻二氮杂茂类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性。此外，邻二氮杂茂类衍生物在造纸、皮革、洗涤、塑料、涂料等行业也都有所应用，具有广阔的研究和发展前景。吡啶也是一种重要的含氮杂环，因其具有很好的生物活性被广泛应用于医药研究。例如，其衍生物可以作为5HT2A受体拮抗剂、细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂、哺乳动物P2X7调节剂，以及具有抗乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖活性和抑制肝癌细胞HepG2的增殖。含氟的芳环基团，在很多杀虫农药中出现很频繁，如双三氟虫酰脲。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要用于合成稻田除草剂哌草丹，是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，非常具有发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酰罗沙替丁，心血管疾病药物双密达莫等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外哌啶还可以合成多种新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羟基哌啶等。

本课题组通过计算机辅助药物设计的方法，设计并合成了一种抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑-锌配合物的制备方法，并对其进行了相关活性测试。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的一种抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑-锌配合物的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑-锌配合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物

E、在强酸条件下，加热脱去酯基和Boc基团，得到化合物

F、在三氯氧磷作用下，羟基被氯取代得到化合物

G、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物

H、在碱性条件下，进行Boc氨基保护得到化合物

I、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物

J、在Pd/C作用下还原碳碳双键得到

K、与4-吡啶甲醛发生醛酮缩合得到化合物

L、与水合肼反应得到化合物

M、在氧气条件下进行分子内成环得到化合物

N、脱去Boc基团得到化合物

O、与氯化锌发生配合反应得到进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

进一步限定，步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶