[发明专利]一种制备海兔毒素Dolastatin10的方法

权利要求书

1.一种制备海兔毒素Dolastatin 10的方法，其特征在于，按下述合成路线，

所述的化合物海兔毒素Dolastatin 10的合成方法包括步骤：

步骤1：化合物2、(S)-叔丁基亚磺酰胺和吡啶对甲基苯磺酸盐在无水硫酸镁、无水硫酸铜或无水硫酸钠的二氯甲烷中反应24-72小时，经过滤、浓缩及纯化得化合物3；

步骤2：-78摄氏度下，在2-溴噻唑的甲苯溶液中加入碱，选自正丁基锂、氢化钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或叔丁醇钾，反应0.5-2小时后，加入化合物3，继续反应3-12小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物4；

步骤3：化合物5、化合物6、叔丁醇和制备的二碘化钐溶液在无水四氢呋喃中反应3-12小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物7；

步骤4：化合物7与叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯在三乙胺、咪唑或2,6-二甲基吡啶的干燥二氯甲烷中反应1-18小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物8；

步骤5：化合物8在二氯二氰基苯醌或氢气/钯碳/氢氧化钯的二氯甲烷/水溶液或甲醇、乙醇溶液中反应0.5-8小时，经萃取或过滤、浓缩得粗品，然后在二乙胺、三乙胺、叔丁醇钾或氢氧化钠的条件下加入甲基磺酰氯，反应15到60分钟，经萃取、浓缩及纯化得化合物9；

步骤6：化合物9在四丁基氟化铵或氢氟酸的四氢呋喃中反应3-12小时，经萃取、浓缩得粗品，然后将其与六甲基磷酰三胺溶于干燥四氢呋喃中，-78摄氏度下滴入六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，搅拌0.5小时后在冰盐浴下滴入碘甲烷或三氟甲磺酸甲基酯，继续反应15到60分钟，经萃取、浓缩及纯化得化合物10；

步骤7：化合物10在盐酸或三氟乙酸的二氯甲烷中反应1-3小时浓缩得到粗品胺，将粗品溶于二氯甲烷，加入二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺反应12-48小时，经浓缩及纯化得化合物11；

步骤8：化合物11在甲醇或乙醇中，钯碳/氢气条件下反应3-10小时，经过滤、浓缩得化合物12；

步骤9：化合物12与PCC、DMP、DMSO/(COCl)₂在二氯甲烷中反应0.5-10小时后，经萃取、浓缩得粗品，不经纯化直接溶于叔丁醇/2-甲基-2-丁烯体积比为1:1的溶液中，加入亚氯酸钠和磷酸二氢钠的水溶液，反应8-12小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物13；

步骤10：化合物4在盐酸、三氟乙酸或草酰氯的二氯甲烷或甲醇中反应1-3小时浓缩得到粗品胺；化合物13和粗品胺在缩合剂DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl和碱三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的二氯甲烷中反应6-24小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物14；

步骤11：化合物15在氢化钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾或丁基锂和碘甲烷的干燥四氢呋喃中反应20-36小时，经萃取、浓缩得粗品；将粗品溶于二甲基亚砜中，加入氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾和苄溴反应8-24小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物16；

步骤12：化合物16在盐酸或三氟乙酸的二氯甲烷中反应1-3小时浓缩得到粗品胺；N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酸和粗品胺在缩合剂DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl和碱三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷中反应6-24小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物17；

步骤13：化合物17在甲醇或乙醇中，钯碳/氢气条件下反应3-10小时，经过滤、浓缩得粗品酸；粗品酸和五氟苯酚、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯在四氢呋喃中反应3-6小时，备用；-78摄氏度下在乙酸苄酯的四氢呋喃中滴入六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，搅拌反应0.5小时后，滴入制备好的备用溶液，继续搅拌反应3小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物18；

步骤14：化合物18在硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三乙基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂的甲醇或乙醇溶液中反应1-6小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物19；

步骤15：化合物19与六甲基磷酰三胺溶于干燥四氢呋喃中，-78摄氏度下滴入六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、叔丁醇钾、丁基锂、氢化钠、二异丙基氨基锂或二异丙基氨基钠，搅拌0.5小时后滴入碘甲烷或三氟甲磺酸甲基酯，-15-0摄氏度继续反应15到60分钟，经萃取、浓缩及纯化得化合物20；

步骤16：化合物20在盐酸或三氟乙酸的二氯甲烷中反应1-3小时浓缩得到粗品胺；N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酸和粗品胺在缩合剂DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl和碱三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷中反应6-24小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物21；

步骤17：化合物21在盐酸或三氟乙酸的二氯甲烷中反应1-3小时浓缩得到粗品胺；将粗品胺溶于乙腈中，加入40％的甲醛溶液和还原剂氰基硼氰化钠、氰基硼氰化钾、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化钠或硼烷，反应12-24小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物22；

步骤18：化合物14在盐酸或三氟乙酸的二氯甲烷中反应1-3小时浓缩得到粗品胺；化合物22在甲醇或乙醇中，钯碳/氢气条件下反应2-6小时，经过滤、浓缩得粗品酸，粗品胺和粗品酸在缩合剂DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl和碱三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉或N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷中反应6-24小时，经萃取、浓缩及纯化得化合物1。