[发明专利]一种制备海兔毒素Dolastatin10的方法

说明书

本发明属化学合成技术领域，涉及下式所示的具有抗癌活性海兔毒素Dolastatin 10的制备方法。本发明所述制备海兔毒素Dolastatin 10的技术路线中，所用的试剂均为常用试剂，该方法具有操作简单、产率高、成本低，便于扩大生产等优点。实验证实，采用本方法的技术路线制备海兔毒素Dolastatin 10的成本显著降低，在实验室中可方便实现1‑10克级的制备，适合大规模制备。

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及具有高抗癌活性海洋天然产物海兔毒素Dolastatin10 的制备方法。

背景技术

据报道，目前，化学药物治疗是癌症治疗中最重要的手段之一，但由于癌细胞和健康细胞之间仅存在微小的差异，这使得在化学药物治疗中出现“杀敌一千，自损八百”的严重副作用。因此，开发新型高效、低毒的抗肿瘤药物的研究是当今生命科学中富有挑战性且意义重大的研究领域。

现有技术公开了抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate，ADC)是一种靶向治疗的药物，由抗体、偶联键和细胞毒性药物组成，它是将细胞毒素的高效性和抗体的靶向性完美地结合在一起的抗肿瘤新药，符合高效、低毒的理念，其中细胞毒素的高效性至关重要。研究显示，大多数来自海洋的天然产物及其类似物大多具有理想的抗肿瘤活性，是 ADC“弹头”的最佳来源之一，然而，并非具有抗肿瘤活性的天然产物即可用作ADC弹头药物，ADC弹头药物必须满足活性高、稳定性强和作用机制明确等要求，因此，开展满足ADC“弹头”要求的天然产物的合成具有重要意义。

海洋天然产物海兔毒素Dolastatin10是1987年美国Pettit小组从西印度洋软体动物海兔中分离得到的，其IC50＝0.5nMol/L，约为长春碱的40倍，作用机制明确，它通过与β微管蛋白的氨基酸残基结合，使α和β二聚体的发生形变，从而抑制微管的聚合，进而诱导多种癌细胞凋亡，是目前用于临床的为数不多的药物“弹头”分子之一。海兔毒素Dolastatin10在临床研究中主要用于肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。虽然海兔毒素Dolastatin10在Ⅱ期临床试验中对肿瘤的疗效并不明显，但其诸多衍生物在临床试验的疗效上，无论单独用药还是与单抗偶联用药，均表现出显著的治疗效果，具有良好的应用前景。由于其显著的活性，在过去的30年中，对于海兔毒素Dolastatin10的研究从未停止，然而却由于海兔毒素Dolastatin10分子中手性片段的合成难度大等原因，目前对于海兔毒素Dolastatin10中Dill和Dap三手性片段的合成研究仅有少量文献报道，并且在这些报道的合成路线中，由于路线可操作性、立体化学的控制、合成成本等因素，可用于发展为大量制备工艺的路线不多，严重阻碍了海兔毒素 Dolastatin10类结构的研究，因此，建立一种高效低成本的海兔毒素Dolastatin10合成技术路线具有重要意义。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的制备海兔毒素Dolastatin10的方法。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供新的一种制备海兔毒素Dolastatin10 的方法。

本发明提供了一种简便工艺技术路线，所述制备方法的技术路线高效、低成本、可放大制备海兔毒素Dolastatin10。

本发明的制备海兔毒素Dolastatin10的方法，通过如下技术路线，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，

所述的化合物海兔毒素Dolastatin10合成方法包括步骤：

步骤1：化合物2、(S)-叔丁基亚磺酰胺和吡啶对甲基苯磺酸盐(PPTS)在一种无机盐的二氯甲烷中反应24-72小时，经过滤、浓缩及纯化得化合物3；所说的无机盐是指无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水硫酸钠，特别是无水硫酸铜；