[发明专利]一种6-溴-2-氨基萘的制备方法

说明书

本发明提供了一种6‑溴‑2‑氨基萘的制备方法，使用易得、并且廉价的起始物料2‑氨基萘，溴素、二碳酸二叔丁酯等；大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；不使用高温高压特种反应类型，减少生产风险；各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；三废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；使用成盐的方法最后精制产品，是产品纯度大大提高。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，特别是指一种6-溴-2-氨基萘的制备方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC简称丙型肝炎)，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似，但较轻。多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。

据联合国新闻报道，每年有三、四百万人感染丙肝病毒。约有1.5亿人患有慢性丙肝，并面临发生肝硬化或肝癌的风险，每年有35万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。中国也是个丙肝大国，我国丙肝病毒携带者约4500万，占全球总数的四分之一。丙型肝炎隐秘性强，若不能及时发现，并给予及时、正确、合理的治疗，有10％～30％可发展为肝硬化。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍不乐观。

现阶段国内丙肝治疗药物单一、副作用大，临床急需治愈率高、副作用小的产品面世。

奥比帕利+达塞布韦最新治疗丙肝方案是首个获得FDA批准的包括三种不同作用靶位直接抗病毒的慢性丙肝治疗方案，于2014年12月获FDA批准上市，适用于1型HCV感染者、HCV/HIV-1合并感染者和肝移植患者。上述研究结果表示：奥比帕利+达塞布韦方案对于中国患者不仅治愈率高、安全性高、复发率低，且口服药的给药形式方便、治疗周期短、有利于提升患者用药依从性，改善患者生活质量。

6-溴-2-氨基萘是制备达塞布韦的关键中间体，还可以用于液晶活性组分的材料，加入该组分的液晶有高度的分散性并易于成晶，且此类液晶可以大幅降低极限电压并同时具备极高的响应能力。

现有技术中，6-溴-2-氨基萘的合成路线有如下：

路线一：

路线二：

其中6-溴-2-萘酚或1,6-二溴-2-萘酚的氨解都需要的高温高压下进行且收率不高，同时上溴反应中容易出现单溴的杂质，不利于后期产品的提纯，提高了生产难度和成本，使得到的产品纯度难以达到98％以上。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，无高温高压反应，利于工业生产。

为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，步骤包括：

(1)将2-氨基萘在碱性介质中上保护得到2-N-叔丁氧羰基氨基萘。

(2)使步骤(1)获得的2-N-叔丁氧羰基氨基萘在酸性条件下，与溴素反应，得到1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘。

(3)使步骤(2)获得的1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，在酸性条件下，与还原金属反应，得到6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘。

(4)使步骤(3)获得的6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到6-溴-2-氨基萘盐酸盐，经过碱化，得到产品6-溴-2-氨基萘。