[发明专利]一种光辉霉素纳米颗粒悬浮液及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物递送技术领域。更具体地，本发明涉及一种光辉霉素纳米颗粒悬浮液，还涉及所述光辉霉素纳米颗粒悬浮液的制备方法。

【背景技术】

光辉霉素(MithramycinA，MIT)，又名普卡霉素，是一种天然生成的聚酮类抗肿瘤抗生素，属于金霉酸家族。光辉霉素被批准临床应用以来，其作为一种化疗药物先后被用于治疗睾丸胚胎癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤。光辉霉素能够通过与DNA上GC富集区的小沟结合，最主要的作用机制是竞争性抑制转录因子Sp1与基因调控元件的结合，继而影响DNA-蛋白复合物的形成，并调控相关基因的表达。Sp1是一种具有锌指结构的转录因子，其在多种肿瘤细胞中过表达并且参与调控癌症发生发展过程中多个方面的基因表达，包括扩增、分化、DNA损伤修复、凋亡、血管生成、癌细胞的侵袭和转移。光辉霉素能够通过抑制Sp1转录调节功能，调控下游基因的表达，如启动子中包含Sp1结合位点的癌基因c-Myc和c-Src在光辉霉素处理后表达量明显下降。同时，光辉霉素还能够下调p53负调控因子MDM2的转录水平，从而激活p53通路并引起细胞周期阻滞和凋亡过程。光辉霉素也被证明能够通过多个途径逆转癌细胞的药物阻抗，比如降低异元生物质泵ABCG2和多药耐药基因MDR1的表达量。已有研究表明，光辉霉素能够通过抑制DNA甲基化转移酶DNMT和组蛋白乙酰化酶HDAC影响表观遗传。临床前研究已经证明，光辉霉素能够抑制肺癌、肉瘤、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胃癌和前列腺癌等多种肿瘤的发生和发展。近些年，光辉霉素的临床前研究成果也促使其用于治疗癌症的多个I/II期临床试验相继开展。由此可见，光辉霉素在肿瘤治疗方面的临床应用可能会有一个更大的发展。然而，光辉霉素在临床用于肿瘤治疗时需要较高剂量，而其产生的系统性毒性限制了治疗效果。为了增强其安全性和疗效，开发新的光辉霉素递送系统是一种可行的方法。

纳米技术依靠其独有的特性已经被广泛应用于药物递送系统的开发，特别是在癌症治疗方面。使用纳米颗粒作为载体靶向输送化疗药物被认为能够很好地改善生物利用度以及减少系统毒性。与小分子药物本身相比，载药纳米颗粒能够避免肾清除继而延长在血浆中的半衰期。同时，由于肿瘤组织中异常的微血管壁以及被抑制的淋巴管外排功能，使得纳米尺度的物质能够依靠EPR效应(enhancedpermeability and retention)在肿瘤部位积累。由机体内天然分子共聚形成的多聚物材料均有生物可降解和生物相容的特性，并且已被用于多种方式的临床治疗。多聚物能够保护包载物不被降解并可控释放，广泛用于制备多种药物递送系统。其所制备的药物载体中药物释放速度受到多聚物在体内降解速度以及药物在基质中扩散速度影响，从而发挥控制释放的作用。纳米颗粒能够通过修饰表面延长血浆半衰期，从而更好的发挥被动靶向作用。

基于以上现有技术状况，本发明人通过大量实验研究与总结分析，终于完成了本发明。

【发明内容】

[要解决的技术问题]

本发明的目的是提供一种光辉霉素纳米颗粒悬浮液。

本发明的另一个目的是提供所述光辉霉素纳米颗粒悬浮液的制备方法。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明涉及一种光辉霉素纳米颗粒悬浮液的制备方法。

本发明光辉霉素纳米颗粒悬浮液的制备方法步骤如下：

A、制备二嵌段共聚物溶液

将二嵌段共聚物溶于乙酸乙酯溶剂中，得到浓度为30～40mg/mL的二嵌段共聚物乙酸乙酯溶液；

B、制备光辉霉素有机相

按照以毫升计乙酸乙酯溶液与以毫克计光辉霉素的比1：1.0～3.0，把光辉霉素加到上述二嵌段共聚物乙酸乙酯溶液中，振荡溶解，得到一种含有光辉霉素的有机相；

C、制备乳化剂溶液

将乳化剂溶于水中，得到浓度为以重量计0.5～5％的乳化剂溶液；

D、混合

在使用剪切力均质机对步骤C制备的乳化剂溶液进行均质的条件下，滴加在步骤B得到的有机相，滴加结束后立即将混合液置于冰浴中，继续使用探头超声仪进行超声乳化；

E、后处理

步骤D得到的乳化液使用真空旋转蒸发仪在室温下除去其中含有的有机溶剂；接着使用Millipore公司截留分子量为30000Da的超滤管除去其中含有的未包载游离药物，使用双蒸水对悬液进行连续超滤清洗，然后通过0.22μm针头滤器过滤，得到光辉霉素纳米颗粒悬浮液。