[发明专利]8;9-二氢咪唑[1;2-a]嘧啶并[5;4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物

说明书

本发明提供8,9‑二氢咪唑[1,2‑a]嘧啶并[5,4‑e]嘧啶‑5(6H)‑酮类化合物。具体而言，本发明提供式I的化合物，或其可药用盐或前药：其中A和R₁‑R₇为本文所定义。式I的化合物是Wee1激酶抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由Weel活性异常而导致的疾病。

技术领域

本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物，及其作为治疗上有效的Wee1激酶抑制剂，和抗癌药物的应用。

背景技术

真核细胞的生长、增殖的过程包括母细胞通过准确复制其包括遗传信息的基因组，通过细胞染色体的有丝分裂产生两个相同的子细胞。这种细胞的增殖、分裂过程被称为细胞周期(cell cycle)，这包括了细胞从一次分裂完成开始，到下一次分裂完成的整个过程。细胞周期包括四个生长阶段，有丝分裂后的蛋白质，RNA等大量合成的G1期，DNA合成复制的S期，有丝分裂前的准备阶段G2期和细胞进行有丝分裂的M期。细胞根据细胞状况和需要决定通过细胞周期进行分裂增殖，或停止。细胞增殖，分裂必须保持其遗传信息的完整和正确。是否进入细胞周期的下一阶段直至完成整个细胞周期是通过在细胞周期过程中的多个检验点(checkpoint)来保障并完成的。

在细胞周期的整个过程中有多个细胞周期检验点(cell cycle checkpoint)存在。每个细胞周期检验点都包括非常复杂的系统和由多个因子组成。在G1期内的检验点通过检验细胞内外的状态来决定是否进入细胞周期，从而决定细胞是否进入S期DNA合成。G1检验点是个复杂的系统，其中包括著名的CDK4/CDK6。另一个重要的检验点在细胞完成了DNA复制(S期)进入细胞生长期(G2期)，即所谓的G2-M检验点。这个检验点检验细胞合成DNA后是否有DNA损伤或缺损，从而决定细胞是否进行下面染色体分离的有丝分裂(M-期)。这一阶段的细胞周期检验点包括了复杂的激酶Cdk1复合体包括Cyclin-B-cdc2(Nurse,P.,1990,Nature 344,503-508)。Cdk1的活化导致有丝分裂的起始，其随后的失活伴随着有丝分裂的完成。Cdk1的活性是通过cdc2结合细胞周期蛋白A(Cyclin-A)或细胞周期蛋白B(Cyclin-B)以及其磷酸化来调节的。比如，细胞周期蛋白B-Cdk1复合物的激活能使细胞有丝分裂(Lindqvist,A.,等人,2009,The Journal of cell biology 185,193-202)。Cdc2在细胞进入有丝分裂前通过磷酸化维持在无活性的状态。其磷酸化状态是通过络氨酸激酶Wee1等来实现的。另外，还有M期细胞周期检验点。

Wee1磷酸化Cdk1上的酪氨酸15(Y15)从而抑制Cdk1的活性(McGowan,C.H.,等人,1993,The EMBO journal 12,75-85；Parker,L.L.,等人,1992,Science 257,1955-1957)。因此，Wee1是Cdk1活性的关键抑制性调节剂，在G2-M期检测点起重要作用，保证当DNA复制完成后在DNA没有损伤的情况下进入有丝分裂(O’Connell,等人,1997,The EMBO journal16,545-554)。Wee1的丧失或失活可以导致过早进入有丝分裂，引起有丝分裂的失败和细胞死亡(Stumpff,J.,等人,2004,Curr Biol14,2143-2148)。一些肿瘤细胞的G1期细胞周期检验点有功能缺陷，依赖G2-M期检测点来保障细胞周期的进行(Sancar,A.,等人,2004,Annual review of biochemistry 73,39-85)。在这些癌细胞中由于p53蛋白功能的缺失，丧失Wee1表达或抑制Wee1的活性会导致G2-M期检验点的丧失，使肿瘤细胞对DNA损伤非常敏感，这个敏感化在丧失G1期检验点能力的肿瘤细胞中尤其突出(Wang,Y.,等人,2004,Cancer biology&therapy 3,305-313)。