[发明专利]仿生关节滑液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种仿生关节滑液及其制备方法。它是以羧甲基壳聚糖作为主要原料，分别采用不同交联度的羧甲基壳聚糖与非交联的羧甲基壳聚糖通过物理方法混合制备得到，其中，羧甲基壳聚糖的分子量范围为20KDa至2000KDa，优选分子量范围为100KDa至800KDa；乙酰度范围为60%至99%，优选80%至95%；羧甲基的取代度范围为0.5至2.0。本发明可形成粘弹性与流动性指标达到正常关节滑液的仿生关节滑液，可在退行性或外伤性关节炎造成关节滑液缺失或粘弹性下降时，作为粘弹性补充剂使用，有效减缓退行性或外伤性关节炎病变的进程，并缓解疼痛。本发明可在关节腔内注射后迅速起效，并长期持续保持治疗效果，达到单次注射就能缓解关节炎病变的疗效。

技术领域

本发明涉及一种仿生关节滑液及其制备方法。采用该方法，可形成粘弹性与流动性指标达到正常关节滑液的仿生关节滑液，可在退行性或外伤性关节炎造成关节滑液缺失或粘弹性下降时，作为粘弹性补充剂使用，可有效减缓退行性或外伤性关节炎病变的进程，并缓解疼痛。

背景技术

关节滑液是由关节滑囊和腱鞘的滑液膜分泌的，含有类似粘蛋白物质的透明粘质润滑液，有润滑的作用，是人体器官组织的分泌物，起着润滑、滋润器官和排出毒素的作用。滑液的主要成分是水和大量营养物质，不仅能濡养关节、胃、脑、髓等组织器官，还能把人体的代谢产物通过汗、尿等方式不断地排出体外，使机体各器官组织的活动正常。若滑液减少，或滑液变得黏稠，就会使代谢产物潴留于体内，产生各种疾患。如关节滑液随年龄增大而减少，关节缺少润滑剂，关节就会因磨损而出现退行性关节炎、骨刺、骨质疏松等，节软骨长期缺乏关节滑液还会造成骨关节坏死。

目前，退行性关节炎在发生的早期多采用注射粘弹性补充剂的方法治疗。常用的粘弹性补充剂包括透明质酸和羧甲基壳聚糖（又称羧甲基葡糖胺聚糖，几丁糖）。作为传统的粘弹性补充剂，透明质酸已经应用多年，效果良好，但作为新型粘弹性补充剂的羧甲基壳聚糖，作为粘弹性补充剂所产生的治疗效果要优于透明质酸。

羧甲基壳聚糖是甲壳素经过脱乙酰化与羧甲基化处理后得到的产物。根据文献报道（白真龙等，外科研究与新技术，2015，4(3)，163-168），羧甲基壳聚糖具有高度黏弹性，与正常的关节液相似，注射入关节腔后可以模拟关节滑液的物理作用改善关节的润滑状况，缓解作用于关节软骨面的压力，且能覆盖在软骨表面或充填到退变的软骨裂隙中，防止关节炎（OA）滑液中有害炎性细胞因子与软骨基质及软骨细胞接触。在结构上与软骨细胞内的黏多糖相似，在体内可完全经由酶促自然降解。同时，羧甲基壳聚糖有助于防止金属蛋白酶表达，保护关节软骨，还可以调节白细胞中骨调素的表达，而后者可以诱导修复细胞的黏附和播散。此外，羧甲基壳聚糖还可以诱导二型胶原和蛋白聚糖基因的表达，有助软骨修复。其在理化性质上与关节内的氨基多糖相似，而氨基多糖是软骨和软骨基质构成代谢的基础，所以羧甲基壳聚糖具有良好的黏弹性和缓冲吸收性，可以黏附与骨软骨缺损处，甚至可以直接促进软骨增殖，然而关节腔内注射透明质酸并不能诱导受损软骨增值，而这正是骨关节炎患者能否获得长期良好疗效的关键。同时，羧甲基壳聚糖和透明质酸钠相比其生物屏障作用更长，羧甲基壳聚糖在体内能存留两周左右，而透明质酸钠仅留存一周，故羧甲基壳聚糖的效果可能优于透明质酸。

然而，当前注射羧甲基壳聚糖治疗关节炎仍然需要多次注射才能保证治疗效果，这是由于羧甲基壳聚糖在体内的存留时间仍然不能满足单次注射的疗效，为保证羧甲基壳聚糖在发生关节炎的关节内长期起到治疗效果，就必须对羧甲基壳聚糖进行稳定化处理，延长羧甲基壳聚糖在体内的存留时间，同时还需要模仿正常关节滑液的粘弹性与流动性指标，制备得到仿生关节滑液。

发明内容

本发明的目的在于提供一种仿生关节滑液及其制备方法。采用该方法，可形成粘弹性与流动性指标达到正常关节滑液的仿生关节滑液，可在退行性或外伤性关节炎造成关节滑液缺失或粘弹性下降时，作为粘弹性补充剂使用，可有效减缓退行性或外伤性关节炎病变的进程，并缓解疼痛。本发明分别采用不同交联度的羧甲基壳聚糖与非交联的羧甲基壳聚糖通过技术混合后得到。仿生关节液可在关节腔内注射后迅速起效，并长期持续保持治疗效果，达到单次注射就能缓解关节炎病变的疗效。