[发明专利]壳聚糖或其衍生物多重交联凝胶和制备方法

说明书

本发明涉及一种壳聚糖或其衍生物多重交联凝胶和制备方法。通过对壳聚糖或其衍生物进行多重交联，在不提高凝胶交联度的情况下，提高了凝胶的弹性模量、粘性模量并减少了凝胶的溶涨度。多重交联的过程中每增加一重交联，可进一步提高壳聚糖凝胶的弹性模量与粘性模量，在交联度相同的情况下，多次交联可增加凝胶的粘弹性模量。通过不同组织部位的粘弹性模量的特点，选择壳聚糖凝胶的交联次数，使得壳聚糖凝胶的粘弹性模量与相关组织相匹配，以提高凝胶在该组织内的组织相容性，同时可以减少对人体有刺激性或毒性的交联剂的使用量。本发明应用于组织工程中的软组织领域，包括组织填充与修复，关节粘弹性补充剂，生物支架，抗瘢痕防粘连以及生物胶等。

技术领域

本发明涉及一种壳聚糖或其衍生物多重交联凝胶和制备方法。采用该方法，形成交联壳聚糖凝胶的速度较快，保证壳聚糖在交联反应中的降解较慢，同时提高了交联剂的利用率，在交联度相同的情况下，多次交联可以增加凝胶的粘弹性模量，可以减少对人体有刺激性或毒性的交联剂的使用。采用本方法制备的壳聚糖凝胶，具有与人体软组织相似的机械性能与流变学性能，且具有生物相容性好，生物安全性高，体内可降解等优点。本发明可应用于组织工程中的软组织领域，包括组织填充与修复，关节粘弹性补充剂，生物支架，抗瘢痕防粘连以及生物胶等。

背景技术

壳聚糖（又称葡糖胺聚糖，英文名及简称：chitosan，CS）是甲壳素经过脱乙酰处理后得到的产物，所以又被称为：“脱乙酰甲壳素”。壳聚糖是由N-乙酰-D-氨基葡萄糖单体通过β-l,4-糖苷键连接起来的直链状高分子化合物，难溶于水，却易溶于酸。壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，无毒，物理和化学性质相对稳定，粘合性好，成纤维及成膜性能优良，是一种可被生物体降解吸收的天然高分子材料。壳聚糖具有非常高的医用价值：壳聚糖可降低体内的胆固醇；还具有良好的抑菌效果，能够不利于细菌生长的环境；壳聚糖可以吸附和排泄体内重金属；还有能预防高血压，提高人体免疫力等功效。研究表明溶菌酶（一种人体体液中含量较高的抗菌物质，泪液中的含量最多，大约占人体泪液蛋白含量的40%），可以催化水解壳聚糖的β-1,4-氨基葡萄糖苷键成为氨基葡萄糖，因此壳聚糖在体内可被降解吸收。此外，体内的多种活性物质，如活性氧簇自由基以及甲壳素酶、葡萄糖酶、蛋白酶、脂酶、纤维素酶、半纤维素酶和果胶酶等30多种酶制剂也促进壳聚糖的降解代谢。酶对多糖的水解具有高度的选择性，而无其它副反应。因此，壳聚糖作为一种非常安全的天然高分子多糖，已经广泛的应用在生物医药，组织工程等领域。

此外，壳聚糖还有多种衍生产物。由于壳聚糖结构中的2位NH₂基团与6位OH基团可作为壳聚糖中的两个反应位点，可以通过此两个反应位点对壳聚糖进行改性修。例如，2位NH₂与6位OH被羧甲基化后得到的羧甲基壳聚糖，为水溶性可壳聚糖衍生物，也是最为广泛应用的壳聚糖衍生物，已经应用于防粘连，止血以及关节腔粘弹性补充剂等方面；此两个位点被环氧丁烷羟丁基化后得到的羟丁基壳聚糖，羟丁基壳聚糖溶液具有温敏特性，在低温下溶液状态，升高温度后可形成凝胶态，据文献报道（魏长征等，中国脊柱脊髓杂志，2009，10，769-773）已经应用于防粘连领域；此外，还有针对2位NH₂进行季铵化改性的季铵化壳聚糖，据文献报道（王凤菊等，化工新型材料，2011，11，13-15）已经应用于抑菌材料领域。

在壳聚糖的交联领域，更多的都是采用醛基化合物或其衍生物（如甲醛、戊二醛、京尼平等）、卤代烃（如环氧氯丙烷等）交联剂对壳聚糖进行交联。中国专利CN201410141716.3中公开了壳聚糖双网络快速响应可注射水凝胶的制备方法，该专利采用β-甘油磷酸钠与戊二醛共用，通过β-甘油磷酸钠的物理交联与戊二醛的化学交联双重网络制备了快速响应水凝胶，该凝胶同时具备物理与化学双重交联网络，其中戊二醛与壳聚糖是通过形成席夫碱而完成交联。CN 201610613687.5公开了一种采用环氧氯丙烷作为主要交联剂的壳聚糖微球的制备方法，作为吸附材料使用。CN 201610495286.4公开了一种采用环氧氯丙烷作为交联剂制备壳聚糖微球的制备方法，也同样作为吸附材料使用。