[发明专利]碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用

说明书

本发明公开了下式的1‑(乙酰‑AA‑OBzl)‑3‑(乙氧基乙酰‑AA‑OBzl)吲哚(式中AA为L‑Lys残基,和L‑Arg(NO₂)残基)。公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤活性，公开了它们的抗肿瘤转移活性，以及公开了它们的抗炎活性活性，因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚,涉及它们的制备方法，涉及它们的抗肿瘤活性，涉及它们的抗肿瘤转移活性,以及涉及它们的抗炎活性活性，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类健康。其中肺癌是最具侵略性的人类癌症之一。对于肺癌患者晚期的患者，通常10％-15％的人只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。在很多临床病例中，肺癌在被诊断之前已经转移到周围组织。肿瘤转移，尤其是肿瘤肺转移是肿瘤患者死亡的最大风险。至今，仍然没有可预防肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。炎症则会进一步恶化肿瘤及肿瘤转移患者的预后。至今，更没有可预防炎症及肿瘤转移的抗肿瘤药物用于临床。发明具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用的药物是抗肿瘤药物研究的前沿。发明人的前期发明(专利申请公布号CN 106349148A，申请号CN201510409682.6) 曾经公开,在0.2μmol/kg剂量下氨基酸苄酯取代的双吲哚乙酸醇具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用(左式)。发明人对这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯有两点不满意。第一点不满意是MTT模型显示它们的抗肿瘤活性来自细胞毒作用(除1个化合物外，其余所有化合物抑制5 种肿瘤细胞增殖的IC₅₀为8.2-62.2μM)。临床应用显示，细胞毒类药物都有较大的毒副作用。也就是说，这类双吲哚乙醇氨基酸酸苄酯面临较大的毒副作用的风险。第二点不满意是它们发挥抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用的最低有效剂量是0.2μmol/kg，偏高。在过去的两年里，发明人一直在寻找最低有效剂量比0.2μmol/kg低的非细胞毒类的具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用的化合物。最终发明人发现，碱性氨基酸苄酯(Lys-OBzl和Arg(NO₂)-OBzl) 修饰的吲哚乙醇(右式)在0.02μmol/kg剂量下具有抗肿瘤，抗肿瘤转移和抗炎三重作用。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量降低10倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。此外，MTT模型显示它们对肿瘤细胞增殖的IC₅₀均大于200μM。也就是说，碱性氨基酸苄酯(Lys-OBzl和Arg(NO₂)-OBzl)修饰的吲哚乙醇还没有细胞毒类化合物的毒副作用。根据两方面的优势，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的2种1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl) 吲哚(式中AA＝L-Lys和L-Arg(NO₂)残基)；

本发明的第二个内容是提供1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(式中AA＝ L-Lys,和L-Arg(NO₂)残基)的制备方法,该方法由以下步骤构成：

1)在氢化钠催化下吲哚乙醇与溴乙酸乙酯在四氢呋喃中80℃反应，生成为1-乙氧羰甲基-3- 乙氧羰甲氧基乙基-吲哚(1)；

2)在浓度为2N的NaOH水溶液中化合物1皂化得到1-羧甲基-3-羧甲氧基乙基吲哚(2)；

3)在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下化合物2在无水四氢呋喃中与L-氨基酸苄酯反应，生成1-(乙酰-AA-OBzl)-3-(乙氧基乙酰-AA-OBzl)吲哚(AA为L-Lys残基和 L-Arg(NO₂)残基)。